Introducción

 En el contexto de la prevención primaria o secundaria de eventos tromboembólicos, la mayoría de los pacientes con enfermedad coronaria (EC) son tratados con aspirina. Sin embargo, la aspirina suprime la agregación plaquetaria y puede conferir un mayor riesgo de hemorragia en los pacientes sometidos a cirugía de derivación coronaria con injerto (CABG, por su sigla en inglés). No obstante, en diversos estudios, el riesgo real fue bajo.

 Hasta hace poco, los enfermos tratados con aspirina que serían sometidos a cirugía de revascularización recibían la indicación de interrumpir la terapia entre 5 y 7 días antes del procedimiento con la finalidad de disminuir el riesgo de hemorragia, pero esta conducta podría aumentar el riesgo de trombosis del injerto y de otros eventos trombóticos, como infarto agudo de miocardio (IAM) y accidente cerebrovascular (ACV).

 El tratamiento con aspirina suele iniciarse en el transcurso de las 24 horas posteriores a la CABG, Sin embargo, esta estrategia no disminuye el riesgo de trombosis en el período posquirúrgico inmediato, particularmente peligroso en este sentido. Diversos estudios mostraron reducciones importantes de los índices de mortalidad o de complicaciones graves en los enfermos tratados con aspirina antes de la cirugía o poco después de la CABG.

 Todavía no se ha establecido con precisión si el tratamiento con aspirina se debe mantener o interrumpir en los pacientes que serán sometidos a CABG; las recomendaciones de las guías vigentes son contradictorias. El objetivo del presente estudio multicéntrico, a doble ciego y aleatorizado (Aspirin and Tranexamic Acid for Coronary Artery Surgery, ATACAS) fue determinar si la terapia con aspirina se asocia con índices más bajos de mortalidad y de complicaciones trombóticas en enfermos de alto riesgo sometidos a cirugía de revascularización coronaria.

 Pacientes y métodos

 En la investigación se aplicó un diseño factorial de 2 x 2; los 2127 enfermos que serían sometidos a cirugía de revascularización coronaria y con riesgo alto de complicaciones fueron asignados al azar a tratamiento con placebo o a aspirina, en dosis de 100 mg, y a placebo o ácido tranexámico. En esta ocasión, se comunican los resultados de la primera comparación. La terapia con aspirina o placebo se indicó antes de la cirugía, en combinación, o no, con ansiolíticos, el día de la intervención. Los eventos y los efectos adversos fueron adjudicados por comités independientes. Se realizó un análisis preliminar de seguridad luego de la incorporación de 824 enfermos con el propósito de identificar un posible aumento del riesgo de hemorragia. Se planificaron otros análisis preliminares tras el reclutamiento de 2300 y 3450 enfermos; los umbrales de participantes para el análisis de eficacia fueron los sugeridos por O’Brien-Fleming.

 Se evaluaron sujetos adultos con riesgo aumentado de complicaciones mayores, en relación con la edad o enfermedades concomitantes, que serían sometidos a cirugía de revascularización coronaria con circulación extracorpórea (con derivación cardiopulmonar) o sin ella (sin derivación cardiopulmonar); en algunos enfermos también se realizó reemplazo valvular o algún otro procedimiento. Los pacientes no habían recibido aspirina regularmente antes del estudio o interrumpieron el tratamiento al menos 4 días antes de la CABG.

 Los cuidados durante la cirugía y el período periquirúrgico fueron los convencionales; no hubo limitaciones para el uso de aspirina u otros antiagregantes plaquetarios luego de la intervención, de modo que estos fármacos se indicaron según las recomendaciones locales vigentes.

 El tratamiento con warfarina y clopidogrel se interrumpió, al menos, 7 días antes de la cirugía; la interrupción de la terapia con otros antiagregantes plaquetarios o anticoagulantes se realizó según las pautas locales. Los pacientes fueron aleatoriamente asignados al tratamiento con aspirina o a placebo, 1 a 2 horas antes de la intervención. Se registraron las características demográficas y periquirúrgicas, y los puntajes de riesgo; se realizaron electrocardiogramas (ECG) en los días 1, 2 y 3 después de la cirugía y en el momento del alta. Se tomaron muestras de sangre entre las 12 y 24 horas, y entre las 48 y 72 horas después de la intervención para la determinación de los niveles séricos de troponina o, en su defecto, para la valoración de la creatina-quinasa miocárdica (CK-MB). Los pacientes fueron controlados diariamente durante la internación; a los 30 días del alta fueron contactados telefónicamente; en ese intervalo también se revisaron las historias clínicas.

 El criterio principal de valoración fue el parámetro integrado por la mortalidad y los eventos trombóticos (IAM no mortal, accidente cerebrovascular [ACV], embolia pulmonar, insuficiencia renal e infarto intestinal) en los primeros 30 días posteriores a la cirugía. La mortalidad, el IAM no mortal, la hemorragia mayor, el taponamiento cardíaco y la necesidad de transfusión fueron criterios secundarios de valoración. Se analizaron subgrupos específicos de pacientes en función de la edad, el sexo, la presencia de diabetes, los antecedentes de IAM, la presencia o la ausencia de angina de pecho, el riesgo quirúrgico (calculado con el European System for Cardiac Operative Risk Evaluation, EuroSCORE), la función del ventrículo izquierdo, el riesgo de hemorragia durante la cirugía, la aplicación de circulación extracorpórea y el tiempo total de isquemia. Los factores de riesgo de hemorragia durante la cirugía fueron la edad por encima de los 70 años, el sexo femenino, la utilización de heparinas de bajo peso molecular o de antiagregantes plaquetarios menos de 5 días antes de la intervención, la disfunción renal (índice de filtrado glomerular < 60 ml por minuto) y la presencia de diabetes dependiente de insulina. Las comparaciones entre los grupos se realizaron con pruebas de la t o de Wilcoxon, según el caso. El tiempo hasta los eventos se estimó con pruebas de Wilcoxon-Breslow-Gehan.

 Resultados

 Más del 99.9% de los enfermos completaron los 30 días de seguimiento; los pacientes fueron reclutados entre 2006 y 2013 en 19 centros de 5 países. La muestra para el estudio incluyó a 2100 enfermos de los 5784 reclutados (1047 fueron tratados con aspirina y 1053 fueron asignados a placebo). El puntaje promedio de riesgo durante la cirugía (calculado con el EuroSCORE) fue de 4.1. Alrededor del 75% de los enfermos fueron sometidos a CABG primaria; en el 97% de las cirugías se utilizó circulación extracorpórea. La mediana del número de injertos fue de 3; en alrededor del 90% de los pacientes se utilizó, al menos, un injerto de arteria mamaria interna. Las características basales fueron similares en los 2 grupos. La mediana del intervalo hasta la administración de aspirina en el período posoperatorio fue de 18.5 horas (rango intercuartílico [RIC]: 12.3 a 22.9 horas) en el grupo tratado con aspirina y de 18.8 horas (RIC: 13.1 a 23.5 horas) en el grupo asignado a placebo.

 Los índices de mortalidad y de complicaciones trombóticas en los primeros 30 días que siguieron a la cirugía fueron del 19.3% (n: 202) en el grupo de aspirina y del 20.4% (n: 215) en el de placebo (riesgo relativo [RR] con aspirina: 0.94; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.80 a 1.12; p = 0.55). El parámetro combinado de valoración, sin incluir la insuficiencia renal, ocurrió en 172 (16.4%) y 192 (18.3%) pacientes de los grupos de aspirina y de placebo, respectivamente (RR: 0.90; IC 95%: 0.75 a 1.09; p = 0.30). No se registraron interacciones significativas entre el tratamiento con aspirina y ácido tranexámico en el criterio principal de valoración o el riesgo de hemorragia mayor (p > 0.05 para cada interacción).

 En los primeros 30 días posteriores a la cirugía se produjo IAM en 144 (13.8%) pacientes tratados con aspirina y en 166 (15.8%) sujetos asignados a placebo (RR = 0.87; IC 95%: 0.71 a 1.07; p = 0.20), con 15 y 14 enfermos en los grupos de aspirina y placebo, respectivamente, sometidos a CABG y con IAM (sin onda Q), a juzgar por el aumento de los niveles de troponina o enzimas cardíacas.

 La frecuencia de hemorragia mayor que motivó una nueva intervención fue del 1.8% en el grupo de aspirina y de 2.1% en el grupo de placebo (p = 0.75); la incidencia de taponamiento cardíaco fue del 1.1% y 0.4%, en el mismo orden (p = 0.08). Los índices de mortalidad, ACV, embolia pulmonar, insuficiencia renal e infarto intestinal fueron similares en los pacientes de ambos grupos. La mediana de la internación fue de 7 días en los 2 grupos.

 Para el criterio principal de valoración, no se registraron interacciones entre el tratamiento y el sexo, la edad, la función del ventrículo izquierdo, el riesgo de hemorragia, el subtipo de cirugía o la exposición reciente a aspirina. Los índices de mortalidad fueron más altos en los hombres tratados con aspirina, en comparación con los del grupo placebo (p = 0.046 para la interacción).

 Discusión

 En el presente trabajo, la utilización de aspirina antes de la cirugía de revascularización coronaria no redujo los índices de mortalidad o de complicaciones trombóticas, pero tampoco aumentó el riesgo de hemorragia durante la intervención, o la necesidad de transfusiones o de nuevas operaciones. La incidencia de IAM en el período posoperatorio fue del 14.8%, más alta que la clásicamente referida en los estudios de observación de CABG. La diferencia posiblemente sea atribuible al control estricto de los niveles de troponina, con lo cual fue posible la detección de pequeños infartos del miocardio. No obstante, el diagnóstico de IAM se basó en la definición universal más reciente y no solo en el aumento de la concentración plasmática de troponina.

 Los riesgos y beneficios asociados con el uso prequirúrgico de aspirina se evaluaron en pacientes tratados con 100 mg diarios, la dosis vinculada a la mayor eficacia en los ámbitos no quirúrgicos y con mejor equilibrio entre las ventajas y los riesgos. El objetivo principal del estudio fue conocer si es mejor continuar o interrumpir el tratamiento con aspirina en los enfermos que van a ser sometidos a cirugía de revascularización coronaria.

 La interrupción del tratamiento con aspirina 5 a 7 días antes de la cirugía aumenta el riesgo de trombosis, en especial cuando la intervención se demora o se cancela. En el metanálisis más reciente realizado hasta ahora, se incluyeron 13 trabajos aleatorizados y 2399 enfermos. Se comprobó que la continuidad del tratamiento con aspirina reduce a casi la mitad el riesgo de IAM en el contexto de la cirugía de revascularización. Sin embargo, la estrategia también aumentó el riesgo de hemorragia, y la necesidad de transfusiones o nuevas intervenciones quirúrgicas. Los resultados del presente ensayo no coinciden con estas observaciones. Se destaca que, en esta oportunidad, la ausencia de efectos adversos pudo haber obedecido a la selección de los enfermos, a la dosis baja de aspirina o a la utilización de terapia antifibrinolítica en la mitad de los casos. Además, hasta un 25% de los enfermos sometidos a revascularización coronaria tienen resistencia a los efectos antiagregantes plaquetarios de la aspirina, un fenómeno que podría contribuir a la ausencia de un mayor riesgo de sangrado. Sin embargo, ningún indicio sugirió interacciones posibles entre la aspirina y el ácido tranexámico.

 En conclusión, la continuidad de la terapia con 100 mg diarios de aspirina, en los sujetos que serán sometidos a cirugía de revascularización coronaria, no disminuye el riesgo de eventos trombóticos ni los índices de mortalidad, y no aumenta el riesgo de complicaciones hemorrágicas después de la intervención.