Introducción

Las estatinas se utilizan ampliamente en los enfermos con riesgo cardiovascular alto para reducir la probabilidad de eventos cardiovasculares. Se sabe que la reducción absoluta del riesgo cardiovascular que se logra con estos fármacos es mayor cuanto más alto es ese riesgo.

La detección de enfermedad arterial periférica (EAP) asintomática, mediante la valoración del índice tobillo-brazo (ITB), permitiría identificar a los sujetos que más ventajas obtendrían con el control estricto de los factores de riesgo cardiovascular. De hecho, en un estudio, el ITB se asoció con mayor riesgo de eventos cardiovasculares y de mortalidad por cualquier causa, de manera independiente del riesgo calculado con el índice de Framingham. Además, es una medición sencilla, simple y económica, apta para la valoración de la población de riesgo. No obstante, en la práctica clínica, la utilización de este índice no es óptima y las recomendaciones al respecto no son homogéneas. En las recomendaciones del American College of Cardiology, la American Heart Association y el Inter-Society Consensus para el abordaje de los pacientes con EAP se establece la utilidad del ITB, en especial en ciertos grupos de enfermos asintomáticos (por ejemplo, pacientes de 50 a 69 años, diabéticos o fumadores, y enfermos de más de 70 años). Por el contrario, la U.S. Preventive Services Task Force no recomienda la valoración sistemática del ITB en los adultos asintomáticos. El objetivo del presente estudio fue establecer si el tratamiento con estatinas reduce la incidencia de enfermedad cardiovascular y la mortalidad en los sujetos con EAP asintomática detectada mediante la valoración del ITB.

Pacientes y métodos

La información fue aportada por el Sistema de Información para el Desarrollo de la Investigación en Atención Primaria (SIDIAP), creado por el Institut Català de la Salut (ICS) y el Institut d'Investigació en Atenció Primària (IDIAP) Jordi Gol. En este registro se dispone de información clínica para alrededor de 5 millones de pacientes asistidos por 3414 médicos generales (MG) en 274 centros de atención primaria (80% de la población catalana y alrededor del 10% de la población de España). Los diagnósticos se basan en la International Classification of Diseases, décima revisión; también se pueden conocer los estudios de laboratorio y los tratamientos. Para la recolección de datos, todos los MG siguen los mismos protocolos. Un subgrupo de historias clínicas de MG que cumplen los estándares de calidad definidos de antemano conforma el SIDIAP^Q, con datos de aproximadamente dos millones de pacientes asistidos por 1365 MG, con cerca de 14 millones de personas/año entre 2005 y 2013. Esta población es representativa de la población general de Cataluña desde el punto de vista de la región geográfica, la edad, el sexo, los factores de riesgo cardiovascular y la enfermedad cardiovascular.

Para el presente estudio de cohorte se aplicaron puntajes de propensión (PP); fueron aptos para el análisis todos los pacientes de 35 a 85 años con registro del ITB en el SIDIAP^Q, entre 2006 y 2011. El seguimiento se prolongó hasta 2013, de manera de asegurar la observación de cada participante durante 2 años, como mínimo. Para el presente análisis, el umbral del ITB fue ≤ 0.95, con la finalidad de identificar a los sujetos con EAP asintomática, como se efectuó en un trabajo clínico previo con aspirina.

Todas las valoraciones del ITB fueron realizadas por los MG en el contexto de las consultas ambulatorias. Se excluyeron los enfermos con antecedentes de EAP sintomática, enfermedad coronaria y accidente cerebrovascular, y los pacientes sometidos a procedimientos de revascularización coronaria, entre otros criterios de exclusión. Los pacientes con EAP sintomática fueron aquellos que tuvieron diagnóstico sugestivo de la enfermedad, síntomas de claudicación intermitente, tratamiento con fármacos utilizados en la EAP, o ITB < 0.4, incluso en ausencia de síntomas sugestivos de EAP.

Se consideraron los enfermos que comenzaron el tratamiento con estatinas durante el estudio, es decir, por primera vez o después de un intervalo de 6 meses (fecha índice). La exposición a las estatinas se analizó en relación con su capacidad de reducción del colesterol: baja (< 30%), moderada (30% a 40%), alta (40% a 50%) y muy alta (> 50%).

La aparición de enfermedades vasculares se detectó a partir del SIDIAP^Q; los criterios principales de valoración fueron la mortalidad por cualquier causa y los eventos cardiovasculares mayores (ECVM), es decir, la combinación de infarto agudo de miocardio (IAM), revascularización coronaria o mortalidad por enfermedad coronaria, y ACV (ACV isquémico mortal o no mortal). La incidencia de angina de pecho y enfermedad coronaria fue un criterio secundario de valoración. El seguimiento se mantuvo hasta la aparición de un primer evento cardiovascular, la muerte o la finalización del estudio en diciembre de 2011.

La toxicidad hepática y la miopatía se consideraron relacionadas con el tratamiento con estatinas cuando aparecieron en el transcurso de los 12 meses posteriores al inicio de la terapia. La diabetes de reciente diagnóstico, ciertos cánceres y el ACV hemorrágico se consideran complicaciones del tratamiento prolongado con estatinas, de modo que se atribuyeron a la terapia cuando aparecieron después de un año de exposición a estos fármacos.

A partir de la base de datos SIDIAP^Q se obtuvo información acerca de la edad, el sexo, la presión arterial diastólica y sistólica, el índice de masa corporal, los factores de riesgo vascular, la presencia basal de otras enfermedades, los parámetros bioquímicos y otros tratamientos. Para cada participante se registró un puntaje de calidad para la práctica del MG, mediante procedimientos estandarizados de evaluación externa y el índice MEDEA. El riesgo cardiovascular se estimó con el puntaje de Framingham.

La validez de las mediciones del ITB se determinó con el coeficiente de correlación intraclase de las valoraciones registradas para 134 pacientes que participaron, también, en un estudio epidemiológico local en el cual se aplicaron métodos estandarizados de valoración.

Los datos faltantes se abordaron con el método de imputación múltiple con ecuaciones en cadena. Los valores obtenidos en los casos con datos completos y en los casos con imputación de los datos faltantes se compararon con análisis de sensibilidad. Mediante modelos proporcionales de Cox se estimaron los hazard ratios (HR) con intervalos de confianza del 95% (IC 95%); se incluyeron regresiones adicionales con ajuste, luego de considerar los PP. Se calcularon las reducciones absolutas del riesgo y los números necesarios para tratar (NNT) a fin de lograr la supervivencia por un año en un enfermo adicional. En un último análisis de sensibilidad se consideró la exposición a las estatinas como variable dependiente del tiempo; los resultados se compararon con los obtenidos con el abordaje en la población con intención de tratamiento.

Resultados

Durante el período de estudio se registraron 74 280 mediciones del ITB en la base de datos SIDIAP^Q; 12 119 enfermos reunieron todos los criterios de inclusión y 3329 pacientes iniciaron el tratamiento con estatinas durante el estudio. La muestra para el análisis incluyó a 5480 participantes (2740 enfermos que comenzaron el tratamiento con estatinas y 2740 controles comparables según el PP y la fecha de inclusión). La mediana del seguimiento fue de 3.6 años (4.9 a 7.8 años).

No se observaron diferencias importantes en las características basales entre los enfermos que recibieron estatinas y los no tratados, antes y después del ajuste por PP. El 44% de las 2 cohortes estuvo integrado por mujeres; la edad promedio fue de 67.2 años. El 72% de los enfermos presentaban diabetes; el 75%, hipertensión arterial, y el 56%, hipercolesterolemia. El 29% de los participantes fumaban. Sin embargo, la mediana del riesgo cardiovascular a los 10 años fue baja: 6.9% (3.9% a 11.9%). Más del 75% de los enfermos tratados con estatinas recibieron agentes de potencia baja o moderada. Las mediciones del ITB en el SIDIAP^Q tuvieron un coeficiente de correlación intraclase de 0.75 (IC 95%: 0.62 a 0.84), con los 134 pacientes para quienes se dispuso de mediciones con métodos estandarizados en el contexto del estudio epidemiológico.

Se registraron ECVM en 201 y 245 pacientes tratados y no tratados con estatinas, respectivamente, y 263 y 316 muertes, en el mismo orden. Se observaron diferencias significativas para los 2 criterios principales de valoración entre los sujetos que recibieron estatinas y los enfermos no tratados con estos fármacos: índice de ECVM por cada 1000 personas/año de 19.7 (IC 95%: 17.2 a 22.5) y de 24.7 (IC 95%: 21.8 a 27.8), respectivamente, e índice de mortalidad de 24.8 (IC 95%: 22 a 27.8) y de 30.3 (IC 95%: 27.2 a 33.6), en ese orden. La frecuencia de ECVM disminuyó un 20% (IC 95%: 3% a 34%; HR = 0.80) y la mortalidad por cualquier causa se redujo un 19% (IC 95%: 3% a 32%; HR = 0.81). El NNT fue de 200 para los ECVM y de 239 para la mortalidad por cualquier causa.

Los HR obtenidos en los modelos finales con ajuste no difirieron sustancialmente de los obtenidos en los modelos con PP; también fueron similares a los estimados en los modelos en los que el tratamiento con estatinas se consideró una variable dependiente del tiempo. Las estatinas no se asociaron con un incremento importante de eventos adversos atribuibles a estos fármacos.

Discusión

Por primera vez se analizó en un estudio la asociación entre el tratamiento con estatinas y la incidencia de ECVM y de mortalidad en pacientes sin enfermedad cardiovascular clínica, pero con EAP asintomática, identificada por el ITB. La reducción del riesgo fue independiente del riesgo cardiovascular basal a los 10 años, el cual para la mayoría de los participantes estuvo por debajo del umbral para indicar tratamiento establecido en las normas vigentes.

El tratamiento con estatinas se asoció con una reducción absoluta del índice de ECVM de alrededor de 5 por 1000 personas/año y del índice de mortalidad de más de 4 por cada 1000 personas/año; las reducciones absolutas, en ambos casos, fueron mucho más altas que las referidas en los trabajos clínicos aleatorizados y comparables con las observadas en los estudios de prevención secundaria o en los pacientes con EAP asintomática. Estos hallazgos sugieren que la EAP sintomática y la EAP asintomática se asocian con la misma evolución clínica.

En opinión de los autores, en ausencia de enfermedad clínica cardiovascular, la presencia de un ITB de 0.95 o inferior en pacientes asintomáticos podría ser suficiente para indicar el tratamiento con estatinas, con independencia del riesgo estimado de eventos cardiovasculares.

Según las guías del American College of Cardiology y de la American Heart Association para el tratamiento de la hipercolesterolemia, con el objetivo de reducir el riesgo de eventos cardiovasculares, el ITB puede considerarse un factor adicional de riesgo cardiovascular, útil para decidir la prescripción de estatinas, incluso, en los enfermos con riesgo cardiovascular bajo a los 10 años y con niveles moderados de colesterol unido a las lipoproteínas de baja densidad. La medición del ITB podría ser de utilidad para identificar a los enfermos pasibles de beneficiarse con el tratamiento con estatinas, la mayoría de los cuales no recibirían tratamiento, a juzgar únicamente por la estimación del riesgo cardiovascular.

Las características de los enfermos evaluados en la presente ocasión son similares a las de los enfermos con ITB bajo incluidos en estudios de población; estos pacientes representarían entre el 5% y el 17% de la población general, según la edad.

Conclusión

En los pacientes sin enfermedad cardiovascular clínica, pero con EAP asintomática, el tratamiento con estatinas se asocia con una reducción significativa del índice de ECVM y de la mortalidad por cualquier causa. El beneficio que se logra con la terapia es similar al que se obtiene en el ámbito de la prevención secundaria. Por lo tanto, los resultados avalan la indicación de terapia con estatinas a los sujetos asintomáticos con ITB de 0.95 o más bajo, con independencia del riesgo cardiovascular estimado con los instrumentos convencionales.