Introducción

Los opioides son los fármacos más utilizados para el control del dolor agudo, pero la administración de compuestos nuevos de este grupo y las estrategias de uso luego de la cirugía no han logrado tratar eficazmente este síntoma. Si bien la utilización de dosis altas podría asociarse con una hiperalgesia inducida por opioides en lugar de una analgesia adecuada, las estrategias de combinación de opioides y no opioides podrían reducir ese riesgo. Los adyuvantes de la morfina son compuestos con potencial analgésico medio cuando se uutilizan como monoterapia, pero pueden potenciar los efectos de los opioides, por lo que es posible usar dosis menores de estos fármacos y reducir así los posibles efectos adversos, con buenas tasas de analgesia y satisfacción de los pacientes.

La pregabalina es un gabapentinoide utilizado como anticonvulsivo que no tiene efecto analgésico, pero puede actuar como adyuvante de los opioides; hay indicios de que es útil para potenciar los efectos analgésicos de otros fármacos en el tratamiento del dolor neuropático. Este fármaco se une a los canales de calcio presinápticos regulados por voltaje y reduce así la liberación de neuropéptidos relacionados con la nocicepción, como glutamato, noradrenalina y sustancia P. Este efecto evita la liberación de neurotransmisores excitatorios que activan las vías relacionadas con el dolor, y sería eficaz para reducir las dosis de opioides administrados para controlar el dolor perioperatorio en comparación con el placebo. La pregabalina en dosis altas se asoció con efectos adversos, como trastornos visuales, sedación, mareos y cefaleas. Si bien había sido probada inicialmente en cirugías poco dolorosas, como las laparoscópicas, las ginecológicas y las mínimamente invasivas de ortopedia, recientemente se la usó en cirugías que ocasionan más dolor, como las de la columna lumbar y la artroplastia de rodilla.

El dolor posterior a los procedimientos quirúrgicos infratentoriales es frecuente y muchas veces intenso; hasta un 56% de los individuos que se someten a esta cirugía informan que persiste, incluso, hasta 2 meses después del procedimiento y un 50% presentan síntomas neuropáticos. En los pacientes de neurocirugía es importante la recuperación rápida y mantenida del nivel de conciencia, además del control del dolor, que tenga efecto mínimo sobre la orientación y la lucidez, pero los opioides se asocian con sedación, miosis, náuseas y vómitos, por lo que no se recomiendan, ya que interfieren en la fisiología intracraneal y dificultan los problemas a este nivel. Los efectos de la depresión de la respiración asociados con estos fármacos pueden generar mayor presión parcial de dióxido de carbono circulante y, por lo tanto, cambios en el flujo sanguíneo cerebral y en la presión intracraneal.

El objetivo del presente estudio fue evaluar si la pregabalina tiene efectos beneficiosos sobre los requerimientos posquirúrgicos (inmediatos y hasta 3 meses posteriores) de analgesia, y sobre los niveles de ansiedad y calidad del sueño antes del procedimiento en pacientes que se someterán a una neurocirugía programada.

Métodos

Se incluyeron pacientes de entre 18 y 80 años que serían sometidos a una craneotomía para la resección de tumores cerebrales, clasificados como de clase I a III en la escala de estado físico de la American Society of Anesthesiologists (ASA). Se llevaron a cabo cirugías bajo anestesia general o bien cuidados anestésicos monitorizados (en pacientes despiertos); se excluyeron los enfermos con alergia a opioides, propofol, pregabalina, antiinflamatorios no esteroides (AINE) o dipirona; y los sujetos con dolor crónico no relacionado con la causa de la cirugía, con enfermedades psiquiátricas, o que utilizaran antidepresivos de acción central, antipsicóticos, sedantes o anticonvulsivos. Se excluyeron, además, las embarazadas, los pacientes sometidos a procedimientos de emergencia, los individuos pertenecientes a las Fuerzas Armadas, los pacientes tratados con antieméticos o que presentaran insuficiencia renal o hepática grave, aquellos que se iban a someter a una estimulación cerebral profunda o los que probablemente requirieran una internación prolongada luego de la cirugía, y los que no pudieran comprender o firmar el consentimiento informado. Se excluyeron también los pacientes en quienes, durante el procedimiento, se observara más de un 20% de cambio con respecto a los valores basales en la frecuencia cardíaca, la presión arterial sistólica, la presión parcial de dióxido de carbono o la saturación de oxígeno de la hemoglobina < 92% en 3 momentos consecutivos de la cirugía; los individuos que necesitaran ventilación mecánica durante más de 4 horas luego del procedimiento; y los que solicitaran analgesia en forma combativa o incoherente, excepto que estos parámetros se normalizaran. La necesidad de reintervenir a algún paciente tras < 72 horas de la primera cirugía también fue un criterio de exclusión, y se suspendió el fármaco en un enfermo con sedación excesiva.

Se realizó un estudio prospectivo, controlado con placebo, a doble ciego, en el que los individuos recibieron 150 mg de pregabalina la noche anterior a la cirugía y 1.5 horas antes del procedimiento, 2 horas después de éste y 2 veces por día durante las 72 horas posteriores, o placebo. La cirugía consistió en la resección infratentorial o supratentorial de un tumor cerebral; para la anestesia general se utilizó propofol y algún relajante muscular, bolos de fentanilo o remifentanilo. Antes de la incisión se inyectaron 20 ml de lidocaína y bupivacaína al 0.25% en el tejido subcutáneo del área quirúrgica. Si el paciente se mantenía despierto durante el procedimiento, se utilizaba propofol, fentanilo o remifentanilo para mantener una hipnosis mínima y analgesia, además de evitar la apnea. Luego de la intervención se permitía la administración de bolos de morfina y propofol según indicación del anestesista, para que el paciente estuviera cómodo y alerta, pero sin inducir cambios hemodinámicos. Después de la extubación, cuando los signos vitales eran estables y el paciente estaba consciente, se lo trasladaba a unidades de recuperación posterior a la anestesia durante 3 horas; cuando se constataba coherencia y el paciente solicitaba analgesia, se permitía el uso intravenoso de paracetamol o 1000 mg diarios de dipirona, seguidos de 75 mg intramusculares de diclofenac o 100 mg de tramadol en infusión si el dolor persistía, o bien, en caso de fracaso de las medidas anteriores, 1 mg intravenoso de morfina hasta que los niveles de dolor fueran < 5 en 10. Para el control de las náuseas y los vómitos se permitió el uso de 10 mg de metoclopramida intravenosa, o la administración lenta de 3 g de granisetrón, o 4 mg de ondansetrón, si los síntomas persistían. Posteriormente el paciente era trasladado a la unidad de terapia intensiva neuroquirúrgica. Se registraron los niveles de dolor y ansiedad, el uso de analgésicos y antieméticos, la duración de la internación y los efectos adversos. Para el análisis estadístico se utilizó la prueba de Mann-Whitney, la de la chi al cuadrado y la de Fisher, y se consideraron significativos valores de p < 0.05.

Resultados

De los 100 individuos incluidos inicialmente en el estudio, 88 lo completaron, sin diferencias significativas entre los grupos en cuanto a las características demográficas o clínicas previas a la cirugía. La duración del procedimiento, los anestésicos y analgésicos utilizados, el número de sujetos que requirieron transfusiones y el volumen de líquido administrado también fueron similares. Todos los pacientes despertaron inmediatamente y estaban conscientes luego de la intervención. Los niveles de dolor previos a la cirugía eran similares entre los grupos; sólo un sujeto que recibió pregabalina y 2 designados a placebo tomaban AINE antes del procedimiento. En los tratados con pregabalina, los puntajes de dolor durante el período de recuperación de la anestesia fueron 33% menores en comparación con los del grupo que recibió placebo; durante el resto del primer día posquirúrgico y al día siguiente esta diferencia se mantuvo, con un 10% menos de dolor en los siguientes 2 días en quienes recibieron el fármaco (la diferencia entre los grupos no alcanzó la significación estadística, salvo en el caso del primner día posoperatorio). En los días posteriores, los niveles de dolor fueron similares entre los grupos. El uso de pregabalina se asoció con menor demanda de analgésicos de cualquier tipo, en forma no significativa, en comparación con placebo; se utilizaron 33% menos opioides, con pocos casos en los que se administraron estos fármacos durante la internación en la unidad de terapia intensiva. Los niveles de dolor y de uso de analgésicos luego del alta del hospital fueron 16% y 43% menores, respectivamente, en quienes recibieron pregabalina, diferencia con placebo no significativa, y la proporción de sujetos tratados con el anticonvulsivo que usaron analgésicos en el primer mes después de la cirugía fue 33% menor.

El uso de pregabalina se asoció con niveles significativamente menores de ansiedad y mejor calidad del sueño antes de la cirugía en comparación con el de placebo, y el número de sujetos tratados con este fármaco que requirieron antieméticos fue significativamente menor en comparación con los asignados al placebo (p = 0.0092), con tasas de vómitos en el primer grupo del 40% respecto de las del segundo grupo. La tasa de satisfacción fue alta en ambos grupos y la de efectos adversos fue similar, así como la de abandono del estudio.

Discusión y conclusiones

La analgesia perioperatoria suele incluir la morfina y agonistas de este compuesto, pero muchos neurocirujanos prefieren no utilizarlos debido a los riesgos a los que expone su uso, por lo que la administración de compuestos adyuvantes puede reducir sus efectos adversos. En el presente estudio se observó que la adición de pregabalina a analgésicos opioides o no opioides es segura y útil para los pacientes sometidos a una cirugía intracraneal programada. Este fármaco se asoció con menores puntajes de dolor y menor demanda de analgésicos durante los primeros 3 días posteriores al procedimiento, y mejoró significativamente la calidad del sueño y la ansiedad antes de la cirugía. No produjo sedación excesiva ni otros efectos adversos, y redujo los niveles posquirúrgicos de vómitos y la necesidad de utilizar antieméticos.

Los opioides son los analgésicos más utilizados para tratar el dolor moderado a intenso cuando no es posible administrar anestesia local, pero como la neurocirugía requiere la recuperación rápida de la conciencia, la respuesta a las órdenes y la estabilidad hemodinámica y respiratoria, muchos neurocirujanos los descartan. Algunos, incluso, evitan los AINE por el riesgo de hemorragia intracerebral, pero las combinaciones de compuestos pueden implicar menor consumo de morfina y evitan los efectos adversos asociados con ella. La dosis ideal de pregabalina es de 150 mg 2 veces por día; se ha comprobado que su uso antes de la cirugía (procedimientos sobre la mama, la rodilla o el útero) reduce la necesidad de opioides, incluso, cuando se administran dosis bajas del primer fármaco. Los efectos clínicos de la pregabalina no dependerían únicamente de su mecanismo farmacológico sino del nivel de actividad de las vías neurológicas relacionadas con los centros del dolor. El momento ideal para la administración de gabapentinoides sería no menos de 4 horas antes de la cirugía y se sugiere utilizar pregabalina 2 veces diarias en los días posteriores al procedimiento. La farmacocinética de la pregabalina es lineal, por lo que es más fácil de utilizar en la práctica clínica en comparación con la gabapentina; una hora después de la dosis se observa el pico de concentración plasmática y tras 24 a 48 horas los niveles el fármaco son estables. La pregabalina no se une a las proteínas plasmáticas, < 2% se metaboliza y se excreta por el riñón; en los enfermos con insuficiencia renal es necesario ajustar las dosis. Su potencial de interacción con otros medicamentos es mínimo. En el presente estudio no hubo casos de mareos o sedación, y se observó que el fármaco puede tener efectos antieméticos. El efecto beneficioso parece durar entre 24 y 48 horas luego de la cirugía, incluso si se administra durante 5 días o más tras el procedimiento.

Los autores concluyen que el uso perioperatorio de 150 mg de pregabalina 2 veces por día, además de los analgésicos habituales, se asocia con mejores resultados de control del dolor y menor demanda de analgésicos, y su administración antes de la cirugía se relacionó con mejor calidad del sueño y menor ansiedad prequirúrgica. El fármaco no produjo efectos adversos significativos ni niveles excesivos de sedación y disminuyó el riesgo de vómitos.