Introducción

El método de elección para tratar en forma mínimamente invasiva varias enfermedades intrauterinas es la histeroscopia, que puede ser llevada a cabo sin ningún tipo de preparación previa pero puede ser optimizada (con mejor visualización de la cavidad uterina) mediante un proceso de preparación farmacológica asociado con menor grosor endometrial y reducción de la hemorragia intraoperatoria. Existen varios tratamientos médicos que se utilizan con este fin, como el danazol vaginal, la combinación de desogestrel por vía oral y raloxifeno vaginal, los anticonceptivos orales y los análogos de la hormona liberadora de gonadotrofinas. No hay suficiente información aún sobre cuál es el mejor tratamiento prequirúrgico para preparar el endometrio antes de la histeroscopia, pero distintos autores obtuvieron buenos resultados cuando utilizaron gestrinona o desogestrel por vía oral.

La eliminación, la proliferación y la regeneración fisiológica del endometrio eutópico requieren la producción adecuada de estrógenos y progesterona, por lo que distintos desequilibrios en este proceso se asocian con irregularidades menstruales, y los fármacos que afectan este equilibrio pueden ser utilizados para modificar el microambiente endometrial, con hipotrofia o atrofia del endometrio. Ese efecto depende en parte de cambios morfológicos en los vasos sanguíneos endometriales (por alteración de la membrana basal o hipoxia inducida, que afecta su capacidad de respuesta a factores angiogénicos); el dienogest (progestina sintética) ha sido utilizado para el tratamiento de la endometriosis con buenos resultados y un perfil de seguridad adecuado. Este fármaco reduce ampliamente la producción anormal de estrógenos, por inhibición de la aromatasa y la deshidrogenasa de 17 beta hidroxiesteroides tipo 1, y además se asoció con mayor apoptosis de células endometriosas (lo que reduce el volumen de las lesiones y el dolor pelviano relacionado con ellas).

El objetivo del presente estudio fue evaluar la eficacia del dienogest para la preparación del endometrio en pacientes que se someterán a cirugía por histeroscopia por miomas submucosos.

Métodos

Se realizó un estudio prospectivo, aleatorizado, de grupos paralelos, en el Departamento de Ginecología y Obstetricia de un hospital de Messina, entre septiembre de 2014 y junio de 2015, con aprobación de la institución y firma previa del consentimiento informado por parte de las participantes. Se seleccionaron pacientes con diagnóstico presuntivo de miomas submucosos sobre la base de información de la ecografía transvaginal en dos dimensiones. Se realizaron histeroscopias durante la fase proliferativa del ciclo menstrual (día 7 u 8) para confirmar este diagnóstico, se clasificaron los miomas como tipo 0 o 1 según el método de Wamsteker y se categorizó además el patrón del endometrio según los criterios de Baggish: normal (compatible con la fase proliferativa), normal con áreas pequeñas de hiperplasia (engrosamiento del endometrio en áreas pequeñas) o hiperplásico (si todo el endometrio estaba engrosado). Se realizaron biopsias de endometrio para confirmar los hallazgos visuales y las lesiones neoplásicas o preneoplásicas.

Se excluyeron aquellas mujeres con miomas submucosos con diámetro mayor de 3 cm (deberían tratarse con análogos de la hormona liberadora de gonadotrofinas), que hubieran recibido tratamiento hormonal en las ocho semanas previas al inicio del estudio, con enfermedades de los anexos o el útero (incluyendo tumores) cuyo tratamiento ideal no incluyera la histeroscopia, y las que presentaran enfermedades cardiovasculares, hepáticas o renales, o bien cualquier cuadro asociado con mayor riesgo durante la cirugía.

Durante el estudio se asignó a las mujeres en forma aleatorizada, en igual número, a un grupo expuesto a 2 mg diarios de dienogest o bien a un grupo tratado con 100 mg diarios de danazol. En ambos casos las pacientes recibieron el fármaco durante cinco semanas, comenzando el primer día del ciclo menstrual, y se consideró que no había adhesión terapéutica si se tomaban menos del 80% de las dosis. El día previo a la cirugía se realizaron estudios de laboratorio de rutina, electrocardiogramas y exámenes físicos cardíacos, que fueron normales en todas las pacientes. Se registraron todos los efectos adversos que pudieran ser atribuibles al tratamiento farmacológico, incluyendo cefaleas, hinchazón, náuseas y aumento de peso. Se realizó profilaxis prequirúrgica con cefazolina, en una única dosis de 1 gramo intravenoso 30 minutos antes del procedimiento, y no se administraron fármacos por vía oral ni vaginal para preparar el cérvix antes de la intervención. Se realizó cirugía por histeroscopia bajo anestesia general, y en todos los casos fue el mismo médico, que desconocía el patrón endometrial y la preparación farmacológica, quien llevó a cabo el procedimiento.

Se insufló una solución no electrolítica con sorbitol y manitol a 50 a 60 mm Hg, y se utilizaron histeroscopios rígidos con diámetro externo de 10 mm y una óptica grado 0. El cirujano clasificó el endometrio como normal, hipotrófico con áreas de trofismo normal (si no era completamente atrófico) o atrófico. Durante el procedimiento se tomó una segunda biopsia de endometrio para confirmar la apariencia visual del patrón endometrial mediante histología. Se realizaron miomectomías por histeroscopia con asas frías (método descripto por Mazzon), si bien recientemente se describió una nueva incisión que facilita la remoción total de la lesión. Se registró el tiempo necesario para dilatar el cérvix (que requirió de dilatadores de Hegar colocados en forma progresiva), la duración del procedimiento entre la inserción y la remoción del resectoscopio, la hemorragia intraoperatoria (clasificada como mínima, moderada o grave si no interfería con el procedimiento o requería electrocoagulación de vasos sanguíneos o la interrupción de la cirugía, respectivamente) y el flujo de entrada y salida y la absorción de la solución con sorbitol y manitol.

Para el análisis estadístico se utilizó las pruebas de la t de Student, la de Mann-Whitney, la de chi al cuadrado y la de Fisher, y se consideraron significativos valores de p < 0.05.

Resultados

Se incluyeron 80 mujeres que cumplían los criterios prestablecidos, con menstruaciones regulares y edad de 28 a 44 años, nulíparas o con uno, dos o tres partos previos y un índice de masa corporal de 23 a 28 kg/cm². No se hallaron diferencias significativas entre los grupos en cuanto a estos parámetros, y en el grupo tratado con dienogest se clasificó el endometrio como proliferativo, proliferativo con áreas de hiperplasia e hiperplásico en 21, 9 y 10 casos, respectivamente, antes de la cirugía; en todos los casos la observación fue confirmada por histología. En quienes recibieron danazol el endometrio fue clasificado de esta forma en 20, 9 y 11 casos, en ese orden, sin diferencias significativas en comparación con el otro grupo. En las mujeres expuestas a dienogest los patrones endometriales luego del tratamiento fueron normotróficos, hipotróficos con áreas de engrosamiento y atróficos en 2, 3 y 35 casos, respectivamente, mientras que en quienes recibieron danazol se observaron estos patrones en 10, 10 y 20 casos, en ese orden (en el primer grupo el número de pacientes con patrones de atrofia o hipotrofia fue significativamente mayor en comparación con las que recibieron danazol, p = 0.028).

No se hallaron diferencias entre los grupos en cuanto al tiempo de dilatación cervical (p = 0.326), pero en quienes fueron tratadas con dienogest la duración total de la cirugía fue menor (p = 0.001), así como el volumen infundido (p = 0.001) y el grado de hemorragia (p = 0.042) en comparación con el otro grupo. El uso de dienogest se asoció además con menores tasas de efectos adversos (p = 0.008), y no se informaron complicaciones durante los procedimientos ni luego de éstos.

Discusión y conclusiones

Si bien hay varios fármacos disponibles para inducir atrofia o hipotrofia del endometrio antes de la cirugía por histeroscopia, no queda claro cuál es la mejor estrategia farmacológica (fármaco y dosis). El tejido con endometriosis presenta cambios epigenéticos específicos que se asocian con resistencia a la progesterona, trastorno que caracteriza esta enfermedad. El dienogest es una progestina sintética que parece ser muy eficaz contra la endometriosis, con limitación de la angiogénesis y el crecimiento de endometrio ectópico, con un perfil adecuado de seguridad. Es por este efecto que se decidió probar este fármaco sobre el endometrio eutópico, con el fin de generar atrofia o hipotrofia del endometrio antes de la cirugía por histeroscopia por miomas submucosos.

Se detectó que el efecto de inducción de atrofia o hipotrofia era mayor en quienes recibieron dienogest en comparación con las expuestas a danazol (p = 0.028), y el primer compuesto se asoció además con menor gravedad de la hemorragia (p = 0.042), menor tiempo del procedimiento (p = 0.001) y menor volumen de infusión (p = 0.001), además de menos efectos adversos (p = 0.008). Sin embargo, se debe considerar que el dienogest es un fármaco más costoso que el danazol, y que existen algunas limitaciones en el presente estudio, como la falta de evaluación ecográfica de la reducción de la masa de los miomas submucosos asociada con el uso de este fármaco y el pequeño número de pacientes incluidas. Es por esto que se debe realizar nuevos estudios en cohortes más grandes para confirmar el papel del dienogest en la preparación endometrial previa a la cirugía por histeroscopia.

Tabla 1. Características de los pacientes incluidos.

Dienogest (n = 40)

Danazol (n = 40)

p

Edad

Número de partos

Índice de masa corporal

Se presenta la información como media ± desviación estándar.

Tabla 2. Evaluación del patrón endometrial antes y después del tratamiento mediante histeroscopia diagnóstica, con confirmación histológica.

Dienogest (n = 40)

Danazol (n = 40)

p

Patrones endometriales previos al tratamiento

Endometrio proliferativo

Endometrio proliferativo con áreas de hiperplasia

Endometrio hiperplásico

Patrones endometriales posteriores al tratamiento

Normotrófico (sin respuesta)

Hipotrófico con áreas de engrosamiento

Atrófico

Se presenta la información como n (%)

*Durante la fase proliferativa

**Comparación entre la respuesta (hipotrófico + atrófico) y la falta de respuesta

Tabla 3. Análisis de información intraquirúrgica y efectos adversos.

Dienogest (n = 40)

Danazol (n = 40)

p

Información de la cirugía

Tiempo de dilatación cervical (min)

Tiempo total de la intervención (min)

Volumen infundido (ml)

Hemorragia mínima

Hemorragia moderada

Efectos adversos

Cefaleas

Aumento de peso

Náuseas

Hinchazón

Total

Se presenta la información como media ± desviación estándar o n (%).