Introducción

Se cree que el mecanismo de acción del acetato de glatiramer, fármaco compuesto por varios polipéptidos, se relaciona con mecanismos de la inmunidad adaptativa e innata; existen datos provenientes de estudios a doble ciego y controlados con placebo de que el uso de 20 mg del fármaco original por vía subcutánea se asocia con menores tasas de recidiva clínica y actividad de lesiones en la resonancia magnética nuclear (RMN) en la forma de esclerosis múltiple (EM) con recidivas y remisiones, además de la probabilidad de que aparezca esclerosis múltiple definitiva tras un primer evento desmielinizante.

En estudios posteriores y de seguimiento a largo plazo se confirmó la eficacia, seguridad y tolerabilidad de este compuesto. La medicación representa uno de los principales costos del tratamiento de la EM, y si bien menos de 0.1% del total de recetas en los Estados Unidos son para acetato de glatiramer, este fármaco explica el 3.1% de los gastos totales en medicación.

Las patentes de este fármaco y del interferón beta están por expirar, por lo que ha surgido la oportunidad de diseñar alternativas genéricas y reducir los costos para los pacientes y el sistema de salud. La evaluación de la equivalencia farmacológica (calidad, dosis, vía de administración e ingredientes activos) y la bioequivalencia (tasa de absorción) de los genéricos permite comprobar si la seguridad y la eficacia del fármaco son similares a los preparados originales, pero para compuestos complejos como los usados en EM representa un desafío.

El uso de modelos con animales no permite predecir la conducta del fármaco en los seres humanos, y no es posible determinar la farmacocinética del acetato de glatiramer ni existen biomarcadores validados disponibles para esta enfermedad (que no sean estudios por imágenes). En general es necesario realizar ensayos clínicos para evaluar los compuestos genéricos, por lo que se llevó a cabo el presente estudio para demostrar su equivalencia en comparación con el acetato de glatiramer original, con medición de los resultados clínicos y de imágenes, la seguridad y la tolerabilidad en individuos con EM.

Métodos

Se realizó un estudio multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y con fármaco activo, en fase III, en el que fueron incluidas personas de 18 a 55 años con EM (diagnosticada mediante los criterios de McDonald), con puntajes de discapacidad de 0 a 5.5 en la Expanded Disability Status Scale (EDSS), entre 1 y 15 imágenes realzadas con gadolinio en la RMN y al menos una recidiva documentada en el año previo. Participaron 118 instituciones médicas de 17 países. Se excluyeron los individuos con enfermedad clínicamente importante o anomalías en los estudios de laboratorio, además de aquellos expuestos previamente a acetato de glatiramer original o a terapias con agentes inmunosupresores. Se requirió abandono de cualquier otro tratamiento para la EM entre 1 y 12 meses antes del inicio del estudio.

Los pacientes fueron aleatorizados (a una razón de 4.3:4.3:1) para recibir 20 mg de acetato de glatiramer genérico, 20 mg del fármaco original o bien placebo, por vía subcutánea durante nueve meses; distintos neurólogos realizaron seguimiento mediante la EDSS al inicio y luego de 6 y 9 meses de tratamiento. Se ofreció a los participantes que completaran la etapa a doble ciego la oportunidad de continuar recibiendo el fármaco durante un período de extensión de 15 meses. Se realizaron consultas para evaluar la seguridad al inicio del estudio y después de 1, 3, 6 y 9 meses del inicio, y se llevaron a cabo RMN cerebrales al inicio y tras 7, 8 y 9 meses de la intervención. Se solicitó a los pacientes que completaran un registro durante 14 días consecutivos entre el inicio del estudio y el tercer mes para constatar síntomas en el sitio de inyección (dolor, picazón, enrojecimiento, hinchazón o bultos) asociados con el tratamiento. El principal resultado que se evaluó fue el número total de lesiones que realzan con gadolinio (número acumulativo de lesiones nuevas y persistentes) entre los 7 y los 9 meses posteriores al inicio de la intervención; se analizó además la tasa anual de recidivas, los cambios en el puntaje EDSS entre el comienzo y el final del estudio, la presencia acumulativa combinada de lesiones activas únicas entre el séptimo y el noveno mes, cambios en el número y el volumen de las lesiones hiperintensas en las imágenes T2 entre el inicio del estudio y el mes 9, porcentaje de cambio en el volumen cerebral normalizado en ese período y la proporción de individuos libres de enfermedad activa al finalizar la intervención.

Se consideró recidiva como la presencia de síntomas neurológicos nuevos o recurrentes, sin fiebre o infección, con al menos 24 horas de duración y acompañados por hallazgos neurológicos objetivos nuevos en el examen físico. Se definieron los cambios sostenidos en el puntaje EDSS como el aumento en al menos 1.0 o 1.5 puntos si el nivel basal era ≥ 1.0 o de 0, respectivamente. Se consideró que no había enfermedad activa ante la ausencia de recidiva, cambios sostenidos en la escala EDSS o lesiones nuevas o de mayor tamaño que realzan con gadolinio o son hiperintensas en la secuencia T2. Se realizaron análisis de laboratorio y seguimiento de efectos adversos y signos vitales.

Para el análisis estadístico se utilizó un límite superior en el margen de equivalencia en cuanto a las lesiones que realzan con gadolinio de 1.375 entre el compuesto genérico y el original, con un margen inferior de 0.727. Además, se consideró que, para que hubiera equivalencia, la eficacia de la intervención en los grupos tratados con acetato de glatiramer debía ser superior a la del placebo, y el intervalo de confianza (IC) del 95% debía estar comprendido por los márgenes de equivalencia. Los análisis de sensibilidad y seguridad fueron llevados a cabo utilizando el conjunto completo de pacientes (todos los aleatorizados que hubieran recibido por lo menos una inyección), y el análisis primario de eficacia requirió el grupo completo evaluado por protocolo (todos los participantes que recibieron 80% a 120% de las dosis planificadas en los primeros siete meses, con al menos una evaluación de eficacia entre el séptimo y el noveno mes, sin violaciones importantes del protocolo).

Resultados

De 1549 pacientes identificados inicialmente, se aleatorizaron 796 (la mayoría de los restantes fueron excluidos por el criterio del número de lesiones en la RMN), de los cuales 92.3% completaron el seguimiento durante nueve meses (con proporciones similares en los tres grupos). La media del número de lesiones que realzan con gadolinio entre el séptimo y el noveno mes fue significativamente menor en los dos grupos que recibieron acetato de glatiramer, en comparación con el grupo placebo (p < 0.001), y la media del número fue de 0.45 y 0.41 en quienes recibieron el fármaco genérico y el original, respectivamente (1.095 de razón entre ambos, IC 95%: 0.883 a 1.360, intervalo que contiene el margen preestablecido de concordancia de 0.727 a 1.375). Los análisis posteriores de las lesiones nuevas en la RMN ratificaron estos resultados.

La tasa estimada de recidivas anuales fue de 0.31 (IC 95%: 0.20 a 0.48), 0.40 (IC 95%: 0.26 a 0.62) y 0.38 (IC 95%: 0.22 a 0.66), en quienes recibieron el compuesto genérico, el comercial y placebo, en ese orden. El porcentaje de individuos que no presentaron recidivas durante el estudio fue de 79.3%, 73.9% y 73.8% en los tres grupos, respectivamente, y la media de los puntajes de EDSS fue estable en los tres grupos, con 9.3%, 9.2% y 7.1% de individuos libres de enfermedad en ese orden. Una proporción similar de individuos (entre 51.0% y 56.0%) en los tres grupos informaron efectos adversos, y aquellos graves o que se asociaran con abandono del estudio fueron infrecuentes (y similares entre el grupo de fármaco comercial y el del genérico). Los más frecuentes fueron recidivas de EM, bronquitis, reacción anafiláctica y angioedema.

La proporción de individuos con reacciones locales en el sitio de inyección fue similar entre los grupos tratados con glatiramer (22.9% y 23.2% de los tratados con el fármaco genérico y el comercial, respectivamente), en comparación con 16.7% en quienes recibieron placebo, y en 6.8% y 5.0% de los individuos en los primeros dos grupos hubo reacciones inmediatas (0% en el grupo placebo), especialmente en los primeros cinco minutos posteriores a la inyección y resolución en las primeras 24 horas.

Discusión y conclusiones

Este estudio representa la primera investigación en fase III sobre la eficacia de medicación genérica que modifica la enfermedad en la EM; previamente se observaron resultados similares, en comparación con el fármaco original, en cuanto a varios factores químicos, bioquímicos, biológicos y de toxicología no clínica. En un estudio en fase I con 20 voluntarios sanos se halló que el acetato de glatiramer genérico era seguro y su inyección era tolerable, similar a la del compuesto original.

En el presente estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo y con comparador activo se observó que el acetato de glatiramer genérico es eficaz y se asocia con menor número de lesiones que realzan con gadolinio en la RMN, en forma similar al fármaco comercial. Si bien no se definieron formalmente los márgenes de equivalencia para lesiones en la RMN y los criterios clínicos, los IC 95% para los dos grupos expuestos al fármaco se superpusieron en forma considerable. El preparado genérico se asoció con un perfil de seguridad y tolerabilidad adecuado durante nueve meses, al igual que la formulación original.

En los Estados Unidos se aprobó recientemente otra forma de acetato de glatiramer genérico tras la demostración de su equivalencia fisicoquímica, biológica e inmunológica en un modelo experimental murino de encefalomielitis, sin pruebas clínicas; pero en Europa, debido a la complejidad del compuesto se considera necesario demostrar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de este fármaco en ensayos clínicos. Es por esto que se llevó a cabo la presente investigación con un diseño de equivalencia y la inclusión de un grupo expuesto a placebo, para que el estudio sea sensible.

El principal resultado evaluado fue la actividad de las lesiones que realzan con gadolinio, criterio considerado más sensible que las tasas de recidiva o la discapacidad. En algunos pacientes la tasa correlación entre las lesiones en la RMN y las manifestaciones clínicas es baja, por lo que las autoridades suelen exigir que se evalúen criterios de los estudios por imágenes como pruebas de la eficacia del fármaco. Sin embargo, en dos metanálisis se halló que para la forma de EM con recidivas y remisiones había alta correlación entre estas imágenes y la tasa de recidivas, y las primeras predecían la magnitud del efecto del tratamiento sobre las recidivas. Esta observación implica que el uso de marcadores de la RMN podría ser útil como criterio de evaluación de ensayos clínicos en algunas circunstancias, incluyendo la valoración de la eficacia de formas genéricas de algún fármaco. En este estudio se realizaron RMN cerebrales entre los 7 y los 9 meses, sobre la base de pruebas previas de que había diferencias significativas entre quienes recibían acetato de glatiramer o placebo desde el sexto mes de la intervención.

Se excluyeron del estudio aquellos individuos con más de 15 lesiones en la RMN, para evitar que sujetos con enfermedad muy activa pudieran recibir placebo.

Algunas limitaciones del presente estudio fueron las bajas tasas de reacciones en el sitio de inyección en quienes recibieron placebo, lo que podría asociarse con pérdida del efecto del cegamiento, la falta de diseño del estudio para demostrar reducción en la tasa de recidivas en la población evaluada (si bien con 84 individuos expuestos a placebo podría haberse visto beneficio sobre la tasa de recidivas menor del 30%) y la corta duración de la investigación (si bien la fase de extensión podría mejorar la comprensión de la eficacia, seguridad, inmunogenicidad y efecto del cambio de formas originales a genéricas de acetato de glatiramer a largo plazo).

Los autores concluyen que dado que las patentes para los fármacos utilizados en EM están por expirar es posible diseñar alternativas genéricas para reducir los costos de los pacientes y el sistema de salud. El acetato de glatiramer genérico es equivalente al preparado original en cuanto a eficacia, seguridad y tolerabilidad para el tratamiento de la EM con recidivas y remisiones.

 Figura 2. Análisis del resultado principal del estudio.

A)     Análisis de sensibilidad

Número estimado de lesiones que realzan con gadolinio

Lesiones durante los meses 7, 8 y 9

Acetato de glatiramer genérico

Acetato de glatiramer original

Placebo

Grupo de estudio

B)      Análisis de equivalencia

Márgenes predefinidos de equivalencia

Para las lesiones que realzan con gadolinio, la razón estimada ente el fármaco genérico y el original con intervalos de confianza (IC) del 95%.

A.      La información es la media estimada calculada del análisis de sensibilidad, que incluye los tres grupos. B. Para estimar la razón entre el fármaco genérico y el original, el análisis incluyó los grupos expuestos a estas preparaciones del compuesto.

a.       La media estimada del número de lesiones nuevas y persistentes que realzan con gadolinio durante los meses 7 a 9 para la combinación de pacientes expuestos a acetato de glatiramer genérico y original fue de 0.40.

Tabla 3. Efectos adversos.

Número (%)

Evento

Acetato de glatiramer genérico

Acetato de glatiramer original

Placebo

Cualquier evento

Cualquier evento grave

Cualquier evento asociado con el abandono del fármaco del estudio o la participación en la investigación

Cualquier efecto adverso grave

Muerte

Efectos adversos más frecuentemente informados^a

Reacciones en el sitio de inyección

Reacciones inmediatas posteriores a la inyección

Cefalea

Hinchazón del sitio de inyección

Nasofaringitis

Dolor en el sitio de inyección

^a Lista de efectos adversos informados por al menos 3% de los pacientes en los grupos tratados con acetato de glatiramer o al menos cinco pacientes que recibieron placebo. El orden se basa en la incidencia en el grupo de acetato de glatiramer genérico.