Introducción

Los inhibidores del sistema renina-angiotensina (SRA) y los betabloqueantes son ampliamente utilizados en la actualidad y han contribuido al avance en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca (IC). A pesar de ello, el pronóstico de los pacientes con IC no ha mejorado, con una supervivencia mediana de 4.2 años.

Un nuevo agente, ivabradina, es candidato para modificar el tratamiento de la IC sistólica (ICS). Este fármaco inhibe la corriente I_f en el nodo sinoauricular y reduce la frecuencia cardíaca de reposo sin alterar otras corrientes cardíacas o parámetros hemodinámicos y no tiene efecto inotrópico negativo.

En 2010, los investigadores del estudio SHIFT (Systolic Heart Failure Treatment with the If Inhibitor Ivabradine Trial) demostraron que el agregado de ivabradina al bloqueo neurohormonal mejora la morbimortalidad en pacientes con ICS con ritmo sinusal con frecuencia cardíaca ≥ 70 latidos por minuto (lpm). La ivabradina se asoció con reducción significativa de 18% del criterio de valoración primario combinado de muerte cardiovascular (CV) o internación por empeoramiento de la ICS y reducción del 26% de la mortalidad por IC y de las internaciones por empeoramiento de la ICS. Desde la publicación de los resultados del SHIFT, la ivabradina se ha convertido en un componente de importancia creciente en el tratamiento de la ICS crónica y ha sido incluida en las normas terapéuticas internacionales para el tratamiento de la IC crónica, junto con otras terapias como betabloqueantes e inhibidores del SRA.

El 89% de los 6505 pacientes del estudio SHIFT tomaban betabloqueantes al inicio del estudio. Los investigadores concluyeron que fue la reducción de la frecuencia cardíaca obtenida con los betabloqueantes más ivabradina, más que la dosis de betabloqueantes, lo que determinó principalmente el efecto sobre los resultados.

En el presente análisis, los autores exploraron el efecto de diferentes betabloqueantes en combinación con ivabradina en la población de SHIFT, con foco particular en el betabloqueante más indicado, el carvedilol.

Métodos

El estudio SHIFT fue un ensayo aleatorizado a doble ciego, controlado con placebo, realizado en 677 centros de 37 países. Los participantes presentaban IC moderada a grave (clase funcional II a IV) con fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 35%, con ritmo sinusal y frecuencia cardíaca en reposo ≥ 70 lpm. Los participantes debían encontrarse en tratamiento de base con betabloqueantes durante por lo menos cuatro semanas al ingreso. Además de este tratamiento, los pacientes fueron asignados al azar a recibir ivabradina (en dosis inicial de 5 mg 2 veces por día, que podía ser ajustada hasta 7.5 mg 2 veces por día o hasta 2.5 mg 2 veces por día; de acuerdo con la frecuencia cardíaca en reposo o síntomas de bradicardia a los 14 o 28 días y luego cada cuatro meses a partir de ahí) o placebo.

En el análisis post hoc, los autores examinaron los resultados en los pacientes del estudio SHIFT en subgrupos de acuerdo con el tipo de betabloqueante recibido al inicio (carvedilol, bisoprolol, tartrato o succinato de metoprolol, o nebivolol). El criterio de valoración principal fue el criterio compuesto de muerte CV e internación por empeoramiento de la IC. En los pacientes tratados con carvedilol, los autores investigaron los siguientes criterios secundarios: los componentes individuales del criterio de valoración principal, muerte por IC, internación por causa CV e internación por todas las causas, así como datos de seguridad.

Resultados

Los autores analizaron 2596 pacientes tratados con carvedilol (45% de todos los pacientes que recibían betabloqueantes); 1483 sujetos tomaban bisoprolol (26%), 1424 participantes estaban tratados con metoprolol (25%) y 197 sujetos recibían con nebivolol (3%). La población fue tratada de acuerdo con las guías internacionales. En el subgrupo de carvedilol, la mayoría de los pacientes recibieron inhibidores del SRA (77%, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, y 15%, bloqueantes del receptor de angiotensina), diuréticos (87%) y antagonistas de mineralocorticoides (70%). La duración promedio de la prescripción conjunta de carvedilol con ivabradina o placebo fue 19.2 ± 9 meses. Luego de 28 días y luego de un año, la frecuencia cardíaca fue de 63.8 ± 10.7 lpm y de 64.3 ± 11.1 lpm, respectivamente, para pacientes tratados con carvedilol en combinación con ivabradina frente a 75.2 ± 11.8 lpm y 74.4 ± 12.6 latidos por minuto, respectivamente, para aquellos tratados con carvedilol más placebo. La reducción promedio de la frecuencia cardíaca a los 28 días y al año fue -15.7 ± 10.5 lpm y -14.9 ± 11.7 lpm en pacientes tratados con carvedilol más ivabradina, respectivamente, frente a -4.7 ± 10.2 lpm y -5.3 ± 12.1 latidos por minuto en pacientes con carvedilol más placebo.

El efecto favorable de los betabloqueantes en combinación con ivabradina en comparación con betabloqueantes en combinación con placebo sobre el criterio de valoración compuesto de mortalidad CV o internación por empeoramiento de la IC fue observado independientemente del betabloqueante utilizado. Los pacientes tratados con carvedilol más ivabradina presentaron menor frecuencia del criterio compuesto de mortalidad CV o internación por empeoramiento de la IC, internación por IC e internación por causa CV frente a los tratados con carvedilol más placebo. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de mortalidad CV. Se produjeron 14 fallecimientos por IC en el grupo de carvedilol en combinación con ivabradina frente a 15 casos en el grupo de carvedilol más placebo.

De 2596 pacientes con carvedilol más ivabradina o placebo, las dosis de carvedilol se distribuyeron en forma pareja en el esquema de incremento de la dosis hasta el objetivo máximo de 50 mg/d. En total, 417 pacientes (16%) recibieron 6.25 mg/d; 626 (24%) fueron tratados con 12.5 mg/d; 587 (23%) sujetos recibieron 25 mg/d, y 676 (26%), 50 mg/d. La dosis de carvedilol se mantuvo relativamente estable durante el estudio y 88% de los pacientes continuaron con la misma dosis durante la duración de la prescripción combinada (89% del grupo carvedilol más ivabradina y 86% de carvedilol más placebo). En el 12% de los enfermos que modificaron la dosis de carvedilol, la mayoría lo hizo una sola vez durante el estudio. Independientemente de la dosis de carvedilol, la dosis de ivabradina también se mantuvo relativamente estable, con 25% de los pacientes tratados con 5 mg 2 veces por día y 75% con 7.5 mg 2 veces por día.

En todos los subgrupos de dosis de carvedilol, se registraron menos muertes por causa CV e internaciones por empeoramiento de IC con carvedilol en combinación con ivabradina que con carvedilol más placebo (carvedilol 6.25 mg/d: 29.1% frente a 36.9% de eventos, respectivamente; carvedilol 12.5 mg/d: 22.3% frente a 26.2% de eventos; carvedilol 25 mg/d: 20.4% frente a 20.5% de eventos, y carvedilol 50 mg/d: 14.2% frente a 19.2% de eventos). La seguridad del carvedilol en combinación con ivabradina no difirió de hallazgos previos.

Discusión

Los hallazgos de los autores en la población del estudio SHIFT mostraron que el tratamiento combinado de un betabloqueante con ivabradina en pacientes con ICS se asocia con mejora de los resultados CV, independientemente del betabloqueante individual utilizado. El carvedilol fue el betabloqueante más frecuentemente utilizado por los pacientes con ICS en el estudio SHIFT. En el presente análisis, la indicación de carvedilol en combinación con ivabradina durante un promedio de 19 meses se asoció con mejora en los resultados CV (un criterio de valoración compuesto por mortalidad CV o internación por empeoramiento de la IC, internación por IC, internación por causa CV e internación por todas las causas, en comparación con carvedilol en combinación con placebo).

A pesar de los recientes avances terapéuticos, tanto la morbilidad como la mortalidad de los pacientes con IC siguen siendo elevadas. La frecuencia cardíaca se reconoce actualmente como factor de riesgo y como blanco terapéutico en la IC, y su reducción constituye una parte integral del enfoque de los factores de riesgo en la ICS crónica. La reducción de la frecuencia cardíaca de reposo es una característica común del mecanismo de acción tanto de los betabloqueantes como de la ivabradina. No obstante, los betabloqueantes tienen otros efectos CV, como impacto deletéreo sobre la contractilidad miocárdica y la hemodinamia, mientras que la ivabradina no tiene influencia sobre otros parámetros cardíacos. Más aun, los datos sugieren que la frecuencia cardíaca no logra controlarse adecuadamente con betabloqueantes. Esto podría relacionarse con dificultades para alcanzar dosis más altas por razones de tolerabilidad en algunos pacientes. Esto podría explicar por qué la ivabradina redujo el riesgo asociado con la IC al agregarse a los betabloqueantes.

Los resultados del estudio SHIFT muestran que la adición de ivabradina a un betabloqueante resulta segura y eficaz en pacientes con ICS crónica. Además, los pacientes tratados con ivabradina casi no modificaron la dosis de carvedilol durante el estudio.

En conclusión de los investigadores, el empleo de un betabloqueante en combinación con ivabradina se asocia con mejoría de los resultados CV, independientemente del betabloqueante utilizado. El carvedilol, en combinación con ivabradina, mejoró los resultados CV y resultó seguro en pacientes con ICS con ritmo sinusal y frecuencia cardíaca de reposo ≥ 70 latidos por minuto.