SIIC: ¿Cuándo deberían solicitarse pruebas para la detección de mutaciones en el gen RAS en pacientes con carcinoma colorrectal metastásico?

HL: El mejor momento es cuando se realiza el diagnóstico de cáncer colorrectal (CCR) metastásico, ya que estas pruebas son importantes para adoptar decisiones en relación con la terapia de primera, segunda o tercera línea. Aunque esta determinación no modifica las decisiones para la terapia adyuvante, en nuevas investigaciones se está evaluando su valor pronóstico también en ese contexto.

Algunos oncólogos han sugerido analizar todas las muestras de cáncer de colon al momento de la primera resección para los casos de eventual recurrencia. En lo personal, no estoy de acuerdo, pero todos los pacientes con CCR metastásico requieren esta evaluación, dado que modifica la decisión de tratamiento.

SIIC: ¿Cómo deben utilizar los oncólogos los resultados de las pruebas para la detección de mutaciones en el gen RAS para orientar el tratamiento con agentes dirigidos al factor de crecimiento epidérmico?

En presencia de cualquier mutación en los genes KRAS o NRAS, no deberían indicarse inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, epidermal growth factor receptor). En ausencia de mutaciones, estos inhibidores podían considerarse como alternativa terapéutica en pacientes con diagnóstico reciente de enfermedad metastásica.

En los individuos con CCR metastásico, ¿deberían también realizarse pruebas de detección de mutaciones en el gen NRAS?

En la actualidad, esa prueba no está disponible en la mayor parte de los laboratorios de Estados Unidos. No obstante, creo que, según los datos recientes de la American Society of Clinical Oncology, la European Society for Medical Oncology y el World Congress of Gastrointestinal Cancer, las pruebas deberían incluir los exones 2, 3 y 4 del gen KRAS y los exones 2 y 3 (así como probablemente el exón 4) del gen NRAS.

La existencia de mutaciones en alguno de esos exones se vincula con ausencia de beneficios con la administración de inhibidores del EGFR, como panitumumab y cetuximab. Incluso se ha informado riesgo de eventos perjudiciales cuando estos inhibidores del EGFR se indican con la quimioterapia combinada en el esquema FOLFOX (fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino).

La European Medicines Agency (EMEA) ya ha recomendado la realización de estas pruebas para los exones de los genes KRAS y NRAS. Los médicos estadounidenses deberían comenzar a prescribir estas pruebas cuando se encuentren disponibles. El panitumumab solo puede administrarse con el esquema combinado FOLFOX, una vez que se cuenta con los resultados de estas pruebas.

¿Qué codones deben evaluarse?

Deberían considerarse todas las mutaciones de los exones 2, 3 y 4 del gen KRAS, así como de los exones 2 y 3 del gen NRAS que fueron descritas en los estudios Panitumumab Randomized Trial in Combination With Chemotherapy for Metastatic Colorectal Cancer to Determine Efficacy (PRIME), A Phase 2 Study of Panitumumab Plus mFOLFOX6 vs Bevacizumab Plus mFOLFOX6 for First Line Treatment of Metastatic Colorectal Cancer Subjects With Wild-Type KRAS (PEAK) y 5-FU, Folinic Acid and Irinotecan (FOLFIRI) Plus Cetuximab Versus FOLFIRI Plus Bevacizumab in First Line Treatment Colorectal Cancer (FIRE-3).

Aunque aún no se dispone de acceso generalizado a la detección de las mutaciones en el gen RAS, creo que todos los laboratorios estadounidenses contarán con estos métodos en el futuro cercano. Además, si podemos detectar las mutaciones adicionales (exones 3 y 4 del gen KRAS, exones 2 y 3 del gen NRAS), sería posible identificar entre el 15% y el 20% de aquellas mutaciones que habitualmente se consideran “naturales” (wild-type) cuando solamente se evalúa el exón 2.

Los codones que se pesquisan en forma específica en ambos genes son los codones 12 y 13 del exón 2, los codones 59 y 61 del exón 3 y los codones 117 y 146 del exón 4.

¿De qué manera los estudios PRIME, PEAK y FIRE-3 modificaron nuestros conocimientos sobre las mutaciones en el gen RAS?

En el estudio aleatorizado, de fase 2, PEAK se comparó la terapia con FOLFOX asociado con bevacizumab o panitumumab; se comprobó una supervivencia libre de progresión significativamente más prolongada con la combinación con panitumumab. Asimismo, las mutaciones adicionales en los genes KRAS y NRAS que se identificaron en ese estudio se asociaban con falta de respuesta a los inhibidores del EGFR, al igual que las conocidas mutaciones en el exón 2 del gen KRAS. Con una mejor selección de los pacientes, el criterio principal de valoración correspondiente a la supervivencia libre de progresión alcanzó significación estadística.

Del mismo modo, en el estudio aleatorizado, de fase 3, PRIME, que incluyó más de 1 000 pacientes, el agregado de panitumumab al esquema FOLFOX se vinculó con un incremento no significativo de la supervivencia global cuando se evaluaron las mutaciones en el exón 2 del gen KRAS, pero, cuando se consideraron las mutaciones adicionales de ambos genes (KRAS y NRAS), este aumento alcanzó niveles de significación estadística. Por lo tanto, los datos de ambos estudios fundamentan la importancia de la búsqueda de mutaciones de los genes RAS.

Además, según los datos del estudio FIRE-3, con las pruebas adicionales para los genes KRAS y NRAS, la supervivencia puede alcanzar hasta 33 meses.

¿Cuáles son sus comentarios finales?

Con técnicas como las secuenciación de genes o la reacción en cadena de la polimerasa para alelos específicos, es posible reconocer aquellas mutaciones que involucran del 1% al 5% de las células. Las nuevas tecnologías pueden detectar las mutaciones presentes en el 0.1% de las células tumorales, pero aún se desconoce cuáles son los niveles de detección con significación clínica o a partir de qué valores deberíamos evitar el uso de inhibidores del EGFR.

Por otra parte, además de los genes KRAS y NRAS, la PI3-quinasa es otro marcador promisorio, así como el gen PTEN (el cual ha sido asociado con resistencia, aunque no ha sido validado en estudios prospectivos) y los niveles de expresión de ligandos del EGFR, como la anfirregulina y la epirregulina. Estos marcadores se encuentran en etapa de validación en nuevos ensayos clínicos.