Introducción

Las fracturas por osteoporosis constituyen un problema de salud pública importante. Se estima que tanto su incidencia como los costos asociados con su atención continuarán aumentando hacia el año 2025.

Los bisfosfonatos son fármacos que inhiben la resorción ósea y, de esta manera, producen un incremento en la densidad mineral ósea (DMO) de entre el 0% y el 8%. A su vez, reducen el riesgo de fracturas en hasta un 50% en pacientes con osteoporosis. Esta gran disminución en el riesgo de fracturas, a pesar del aumento modesto de la DMO, sugiere que se produce un cambio en las propiedades del tejido óseo con el tratamiento con bisfosfonatos. La disminución del remodelado óseo con el uso de estos fármacos llevó a los profesionales a preguntarse si esto llevaría a una incapacidad de reparación del tejido dañado.

Para comprender plenamente la reducción del riesgo de fracturas, se deben examinar todos los mecanismos implicados en esta situación. La fractura del hueso con osteoporosis se produce por dos mecanismos: un único evento de sobrecarga (fractura traumática) o cargas repetitivas por debajo del umbral de fractura (fractura por estrés). Las fracturas de cadera típicas por osteoporosis se deben a una sobrecarga mecánica, en la cual la cabeza y el cuello femoral están sometidos a cargas que el hueso no puede soportar debido a la reducción de la masa ósea. Asimismo, las actividades de la vida diaria generan cargas de estrés que, a su vez, producen microlesiones en el tejido. Es poco probable que los individuos sanos experimenten fracturas por estrés en condiciones normales de carga, ya que el daño óseo es reparado antes de que ocurra la fractura. En las personas que utilizan tratamientos antirresortivos, esta propiedad del tejido óseo puede alterarse.

Los datos existentes sobre la carga por estrés y el tejido óseo se obtuvieron principalmente a partir de cortes mecánicos de huesos. Se observó que la fractura por estrés depende de la temperatura, la amplitud de la tensión y la microarquitectura ósea.

Los estudios previos se centraron en la acumulación de microlesiones en lugar de las propiedades del material del tejido. Por su parte, los bisfosfonatos actúan por medio de la inhibición de los osteoclastos, lo que conduce a la reducción del recambio óseo y el aumento de la masa ósea y de la mineralización. En una investigación se observó que la reducción del recambio óseo producida con el tratamiento con bisfosfonatos aumentó la mineralización y la madurez del colágeno en el tejido óseo. Las pruebas que se realizaron en los huesos enteros después de la terapia con bisfosfonatos indicaron un aumento en la fortaleza y la rigidez en la región corticotrabecular. En un estudio se verificó que el tratamiento con bisfosfonatos produjo pérdida de la resistencia y disipación de la energía, tanto en el tejido cortical como en el trabecular. Se cuenta con pocos datos publicados sobre la alteración en las propiedades para soportar el estrés en pacientes en tratamiento con bisfosfonatos.

El incremento de las microlesiones, tanto en el tejido cortical como en el trabecular, que se observó con el tratamiento con bisfosfonatos podría reflejar una incapacidad para reparar el daño en el tejido. El uso de estos fármacos a largo plazo se asocia con fracturas atípicas del fémur (FAF). Si bien la incidencia de estas fracturas con el uso de bisfosfonatos es relativamente baja, su presencia se vincula con una morbilidad considerable. El mecanismo de producción de las FAF tiene diferencias importantes con las fracturas típicas por osteoporosis. Las FAF resultan de una carga repetitiva (estrés), a diferencia de la carga producida por un único incidente traumático. La disposición transversal de las FAF sugiere una alteración de las propiedades de los materiales del tejido que lo tornan cada vez más frágil.

Existen otros fármacos, además de los bisfosfonatos, para el tratamiento de la osteoporosis. Entre éstos se encuentran los agentes moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (SERM, selective estrogen receptor modulators) que reducen el riesgo de fracturas vertebrales por osteoporosis entre un 30% y un 50%; los SERM se unen a los receptores de estrógeno a nivel óseo con una afinidad similar a la del estradiol. Se informó que el uso de teriparatida (parathormona recombinante) fue beneficioso en los pacientes que experimentaron FAF, con aumento del remodelado óseo, eliminación del tejido más antiguo y su reemplazo por un tejido nuevo menos mineralizado.

El propósito del presente estudio fue examinar las propiedades de resistencia al estrés y de fracturas del tejido óseo luego de diferentes tratamientos para la osteoporosis mediante un modelo realizado con ovejas con osteopenia, con el fin de determinar una correlación entre la resistencia al estrés y el tipo de tratamiento instaurado.

Materiales y métodos

Las muestras utilizadas en este estudio correspondieron a tejido femoral remanente, tanto de estudios previos como de investigaciones en marcha al momento de la redacción de este artículo. En todos los ensayos se indujo osteopenia en las ovejas mediante una dieta rica en ácidos.

En un primer experimento un grupo de ovejas que se alimentó con una dieta normal constituyó el grupo control (n = 6). En el segundo experimento, los animales fueron alimentados con una dieta rica en ácidos por 12 meses; se les administró alendronato (n = 2), raloxifeno (n = 2) o vehículo (n = 3) durante 7 a 12 meses. Para examinar más a fondo el tratamiento con bisfosfonatos, se realizó un tercer estudio con ovejas alimentadas con una dieta rica en ácidos durante 8 meses, seguidos de 6 meses de tratamiento con zoledronato (n = 6) o vehículo ( n = 6). Al cuarto grupo de ovejas se lo alimentó con una dieta rica en ácidos por un año luego de realizarles una ooforectomía, y luego se le administró teriparatida (n = 6) o vehículo (n = 6) por 12 meses.

Luego del tiempo determinado en cada experimento, las ovejas fueron sacrificadas y se les extrajo el fémur. Se seccionó la cara interna de la diáfisis femoral y las muestras se pulieron hasta alcanzar un tamaño de 2 × 2 × 25 mm. Luego de esto, se almacenaron embebidas en una solución con hidroxiapatita a -20°C hasta el momento de su análisis. Posteriormente, estas muestras se sometieron a una carga cíclica hasta la aparición de la fractura con un nivel de tensión preestablecido. Se realizó un preacondicionamiento de las muestras con 20 ciclos de carga. Se calculó el módulo de flexión inicial desde el décimo ciclo de carga y se utilizó para calcular la fuerza necesaria para alcanzar el nivel de tensión a aplicar a las muestras.

Se definió como ciclos hasta la fractura al número de ciclos de carga que soportó la muestra hasta que se fracturó. El módulo de pérdida se definió como el porcentaje de cambio en el módulo de flexión desde el ciclo número 10 hasta el ciclo en el que se produjo la fractura. Este parámetro se asocia con la disipación de la energía. Se midió la DMO del tejido mediante tomografía microcomputarizada.

Resultados

Se observó un incremento en el módulo de flexión inicial en el grupo de ovejas ooforectomizadas y en las que recibieron teriparatida, en comparación con el resto de los grupos. Las muestras provenientes de las ovejas que recibieron tratamiento con alendronato soportaron un número de ciclos de carga hasta producir la factura significativamente más bajo, en comparación con el resto de los grupos. Las muestras de los animales que recibieron teriparatida resistieron un número de ciclos de carga hasta producir la fractura significativamente mayor que en el resto de los grupos. En las muestras con tratamiento con alendronato se registró una pérdida de resistencia al estrés.

El módulo de pérdida (o capacidad para disipar la energía) que presentaron las muestras ante el estrés fue significativamente menor en el grupo tratado con alendronato, en comparación con el resto de los grupos.

Se observó que la DMO de las muestras estudiadas no explicó las diferencias verificadas. Las muestras del grupo control presentaron una DMO menor que la de la media general. A su vez, el grupo que recibió raloxifeno tuvo una DMO superior a la media general.

Discusión

El tratamiento con alendronato causó una reducción significativa en la resistencia al estrés, en comparación tanto con la media general como con su grupo control. Sin embargo, las muestras de tejido femoral de las ovejas que recibieron tratamiento con zoledronato no experimentaron ningún cambio en la resistencia al estrés.

El tratamiento con raloxifeno no produjo cambios significativos en la resistencia al estrés. En contraste, las muestras de tejido femoral de las ovejas que recibieron tratamiento con teriparatida presentaron una mayor resistencia al estrés, en comparación con los otros grupos.

Las diferencias en la forma de administración de los bisfosfonatos pueden contribuir a la alteración en las propiedades de resistencia del tejido. El alendronato se administró en forma diaria a través de una cánula, mientras que el zoledronato se administró en una única dosis intravenosa. Dada su administración diaria, el alendronato presente en el suero afecta de manera continua a los biomarcadores de recambio óseo, mientras que una dosis única de zoledronato podría permitir que los niveles de estos marcadores puedan regresar a los valores previos al tratamiento. También se considera que las diferencias en la estructura molecular de los bisfosfonatos y su distribución en el tejido óseo podrían tener un efecto sobre sus propiedades. Los bisfosfonatos de mayor afinidad tienen una menor difusión ósea, lo que podría causar diferencias entre el alendronato y el zoledronato. Las muestras de las ovejas tratadas con alendronato tuvieron un módulo de pérdida menor, lo que se traduce en una menor capacidad de disipación de la energía e indica que el material óseo es más frágil.

No se analizó la cantidad de microlesiones en las muestras, por lo cual se desconocen las diferencias en este parámetro entre los grupos. Las microlesiones se asocian con menor resistencia al estrés, y una mayor cantidad de microlesiones se correlaciona con la menor capacidad de disipar energía en el hueso trabecular. En una investigación se informó la presencia de un número mayor de microlesiones vinculado con las actividades de la vida diaria, tanto en hueso cortical como en el trabecular, con el tratamiento con alendronato.

Conclusión

En la presente investigación se observó que las diferencias en la resistencia al estrés verificadas con los tratamientos de la osteoporosis dependían tanto de la clase de terapéutica como del tipo de fármaco y su forma de administración. El alendronato produjo una reducción en la resistencia al estrés, mientras que el tratamiento con teriparatida indujo un incremento en la resistencia a la fractura. No se observaron diferencias significativas en la resistencia al estrés con el uso de raloxifeno o zoledronato.

Se debe investigar en futuros estudios si las alteraciones en las propiedades del tejido pueden deberse a diferencias en la estructura química, los mecanismos de acción o los regímenes de administración de los fármacos analizados.