Introducción

Los síntomas de la esclerosis múltiple (EM) incluyen paresias, espasticidad y disfunciones sensoriales. El 80% de los enfermos refiere fatiga y muchos de ellos la consideran el síntoma que provoca mayor discapacidad. La EM limita la actividad de los pacientes: del 50% al 90% tiene dificultades en la marcha y en las funciones manuales. Dichas limitaciones restringen la calidad de vida de los sujetos afectados y se convierten en uno de los objetivos principales del tratamiento.

La fampridina, una 4-aminopiridina que bloquea los canales de potasio, mejora la conducción nerviosa de las neuronas desmielinizadas. La European Medicines Agency aprobó la utilización de su forma farmacéutica de liberación sostenida para los enfermos de EM con dificultades en la marcha.

Dos estudios en fase III encontraron mejoras del 35% al 42.9% en la prueba de marcha Time 25 Foot Walk (T25FW) entre los pacientes con EM que respondieron a la fampridina de liberación sostenida (LS), en comparación con el grupo placebo y con aquellos enfermos que no respondieron al tratamiento. Cuando evaluaron la capacidad para caminar según la percepción del propio paciente, mediante la Multiple Sclerosis Walking Scale (MSWS-12), también se encontraron mejoras entre los enfermos en los que se obtuvo respuesta en la prueba T25FW. Además, recientemente se demostró que el tratamiento con fampridina LS mejoraba las alteraciones de la marcha en forma prolongada. En relación con los posibles efectos del fármaco sobre los aspectos temporoespaciales de la marcha, la resistencia y la fatiga, los estudios disponibles a la fecha son insuficientes. Tampoco habían sido estudiados en profundidad los posibles efectos de la fampridina LS sobre los diferentes aspectos de la calidad de vida y sobre otros síntomas de la EM, como la fatiga en general y la funcionalidad del miembro superior.

El objetivo de los autores fue caracterizar los efectos de la fampridina LS en un escenario de la vida real, luego de la comercialización del fármaco. Se evaluó su efectividad sobre diferentes componentes de la marcha (velocidad, resistencia, capacidad autopercibida, cansancio al caminar, características temporoespaciales), otros síntomas (cansancio, disfunciones manuales) y las variables de calidad de vida. También elaboraron un nuevo criterio de respuesta compuesta para evaluar la respuesta al tratamiento, que incluyó la velocidad de la marcha, la resistencia y la capacidad autopercibida.

Metodología

Se diseñó un estudio abierto implementado en un solo centro, posterior a la introducción del fármaco en el mercado. Fueron incluidos pacientes adultos (consecutivos) diagnosticados con EM y alteraciones en la marcha según un puntaje de 4 a 7 de la Expanded Disability Status Scale (EDSS). El estudio siguió los lineamientos de la agencia de salud nacional francesa. Los criterios de exclusión fueron un episodio de recaída de la enfermedad en los 2 meses previos o la presencia de contraindicaciones para la administración de la fampridina.

Los enfermos se evaluaron antes de comenzar el tratamiento con fampridina LS (D0) y a las 2 semanas de recibir 10 mg 2 veces por día (D14). En el control del día 14 se definió qué pacientes habían respondido al tratamiento. Se continuó el tratamiento sólo en el grupo de enfermos con respuesta positiva, a los que se evaluó nuevamente al completar los 3 meses de administración del fármaco (M3). Con el fin de reducir los sesgos relacionados con las evaluaciones, todos los controles se realizaron en el mismo horario y no se modificaron los tratamientos fisioterápicos o farmacológicos que estuvieran recibiendo los enfermos.

La velocidad de la marcha de midió con la T25FW, mediante una caminata de 2 minutos en la que se midió la distancia cubierta en un cirucuito de 140 metros. La fatiga al caminar fue evaluado mediante un índice de fatigabilidad (IF), construido a partir de la velocidad obtenida en los primeros 30 segundos de la prueba (Q1) y los últimos 30 segundos (Q4). Luego de que el paciente descansara 5 minutos, se tomaron 3 pruebas sucesivas de velocidad máxima cuyos resultados se promediaron. Las variables temporoespaciales estudiadas fueron la velocidad, la cadencia y la longitud del paso, las fases de movimiento y detención, expresados como porcentajes del cico de caminata. La autopercepción de la capacidad para caminar fue evaluada con la MSWS-12. Se utilizaron otras pruebas estandarizadas para valorar las funciones del miembro superior, el cansancio (en general) y el impacto de este parámetro en las actividades de la vida diaria. Por último evaluaron la calidad de vida. En los controles D14 y M3 se interrogó a los enfermos sobre los efectos adversos relacionados con la medicación.

En las recomendaciones de la agencia de salud nacional francesa, la respuesta al tratamiento con fampridina LS fue definida según sus efectos sobre la marcha del paciente. La obtención de una mejora de al menos 20% en una prueba T25FW completada en 8 a 45 segundos fue considerada clínicamente significativa. En la presente investigación, con numerosos pacientes que completaron la prueba en menos de 8 segundos, los autores plantearon que difícilmente alcanzaran un nivel de mejoría del 20%, por lo cual establecieron el límite en 15%, porcentaje que extendieron al resto de las evaluaciones para definir el criterio de respuesta combinado. Para evaluar la resistencia en la marcha incluyeron la prueba de 2 minutos de caminata (2MWT). A los fines de comparar los resultados obtenidos con otras investigaciones, también estudiaron en forma individual los componentes del criterio combinado y el nivel de respuesta al 20% de la prueba T25FW.

Resultados y discusión

Participaron en el estudio 120 enfermos con diagnóstico de EM, de los cuales 114 fueron evaluados el D14. Se clasificaron como pacientes con respuesta al tratamiento con fampridina LS según el criterio combinado de respuesta a 83 individuos (74%), de los que 74 fueron evaluados el M3.Cuando los resultados se midieron según el criterio del 20% de mejoría en la T25FW, la tasa de respuesta fue menor: 50.9%. La diferencia se notó especialmente en los participantes que caminaron más rápido (< 8 segundos en la evaluación basal). Las características basales de todos los enfermos, respondieran o no al tratamiento, fueron similares, y los autores no pudieron identificar ningún factor predictivo de efectividad.

En relación con los enfermos que en la evaluación basal caminaban más rápido, sobre todo con un T25FW < 8 segundos, fue menos probable que fueran clasificados como pacientes que respondían al tratamiento, aun fijando el valor de corte en 15%, por lo cual los autores recomendaron que, en esos casos, se utilizaran al menos 2 pruebas, agregando 2MWT o MSWT a T25FW. En los pacientes que caminaron más lentamente en la prueba inicial, la T25FW aislada presentó su mayor utilidad para medir el efecto de la fampridina sobre la marcha.

Según el conocimiento de los autores, esta investigación fue la primera en la que se tomaron en consideración los cambios obtenidos en los parámetros temporoespaciales de la marcha. En el grupo de enfermos que respondieron al tratamiento, la administración de fampridina LS mejoró varios aspectos de la marcha: la velocidad a partir de la mejoría de la cadencia y la longitud del paso, además de la resistencia y la capacidad autopercibida para caminar. El fármaco también podría actuar sobre otros síntomas de la EM, según las mejoras observadas en la evaluación de las diferentes dimensiones de la calidad de vida. Los enfermos informaron, por ejemplo, cambios subjetivos, como la disminución de la gravedad de la espasticidad. De todos modos, esta investigación no había sido diseñada para estudiar ese tipo de efectos de la fampridina.

Si bien los efectos del fármaco sobre la velocidad de la marcha y las capacidades autopercibidas habían sido estudiados en investigaciones previas, en esos casos los criterios de respuesta se basaron en la repetición de las mediciones o, en numerosos casos, la metodología utilizada no fue descrita en detalle. En el presente trabajo, los autores fundamentaron la definición del criterio de respuesta en 3 evaluaciones accesibles clínicamente, como las pruebas T25FW, 2MWT y MSWS-12.

Los enfermos que respondieron al tratamiento mejoraron en promedio 34.5% en el D14 en la prueba T25FW y 35.5% en el M3. En la prueba 2MWT se encontró un 39% y 36.7% de mejoría, respectivamente, mientras que en la MSWS-12 el incremento fue del 19% el D14 y del 11.6% el M3. En las evaluaciones de la fatigabilidad se verificaron reducciones significativas, al igual que en los 12 ítems considerados por el Short Form Health Survey (SF-12), utilizado para medir las variables de calidad de vida.

La fampridina LS tuvo más efectos beneficiosos sobre la marcha que sobre la funcionalidad del miembro superior. La diferencia podría deberse a las características propias de los movimientos de los miembros superiores e inferiores; en ese último caso, algunos movimientos necesarios para la marcha son semiautomáticos, mientras que en las actividades manuales predominan los movimientos voluntarios.

El perfil de seguridad fue similar al encontrado en investigaciones previas. El 59.1% de los pacientes refirió al menos un efecto adverso adjudicable al tratamiento. Si bien ninguno fue considerado grave por los médicos ni por los pacientes, en 7 casos (5.8%) llevaron al abandono del tratamiento. Los efectos adversos registrados con mayor frecuencia fueron trastornos del equilibrio y caídas, síntomas gastrointestinales como náuseas, constipación o dolor abdominal, cefaleas, fatiga, insomnio, irritabilidad y exacerbación de los dolores neuropáticos. En general ocurrieron en los primeros días de tratamiento y se resolvieron con rapidez. A diferencia de otros estudios, la incidencia de infección urinaria fue muy baja (n = 1).

Conclusiones

Los autores concluyeron que los pacientes que respondieron al tratamiento con fampridina LS mejoraron significativamente la velocidad de la marcha, la capacidad autopercibida para caminar, la resistencia y las variables temporoespaciales de la marcha.

 Sostuvieron que debería considerarse el valor basal del tiempo de la T25FW al evaluar la respuesta al fármaco, ya que a los pacientes con posibilidades de caminar más rápido (< 8 segundos) les sería difícil alcanzar una mejoría relativa en el tiempo mayor del 20%, aunque mejoraran en otras variables evaluadas. Por tal motivo, propusieron que en esos casos se utilizaran también otras pruebas relacionadas con la marcha para medir la efectividad del tratamiento de un modo más adecuado.

Si bien se observaron indicios de que el fármaco podría mejorar otros síntomas de la enfermedad, esos aspectos deberían ser analizados mediante investigaciones cuyos diseños se ajustaran a dicho objetivo.