Introducción y objetivos

El tratamiento de primera línea de los pacientes con carcinoma colorrectal metastásico (CCRm) incluye la administración de anticuerpos monoclonales contra el factor de crecimiento derivado del endotelio vascular (VEGF) y el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), combinada con la terapia citotóxica. Según los datos disponibles, el tratamiento combinado con bevacizumab, oxaliplatino y fluoropirimidinas mejora la supervivencia libre de progresión (SLP) y se asocia con una tendencia de mejoría de la supervivencia general (SG). Asimismo, la administración de panitumumab, un anticuerpo humano dirigido contra el EGFR, resultó beneficiosa sola o en combinación con la quimioterapia.

Los resultados del estudio Panitumumab Randomized Trial in Combination with Chemotherapy for Metastatic Colorectal Cancer to Determine Efficacy (PRIME) indicaron que el agregado de panitumumab al tratamiento con fluorouracilo (FU), leucovorina y oxaliplatino (FOLFOX4) mejora la SLP y la SG, en comparación con la administración de FOLFOX4 en pacientes con CCRm con el alelo normal del gen KRAS. Es sabido que las mutaciones de los codones 12 y 13 del exón 2 del gen KRAS son frecuentes en pacientes con CCRm y se asocian con la falta de eficacia del tratamiento anti-EGFR. En coincidencia, la evaluación de estas mutaciones es habitual antes de iniciar el tratamiento con dichos anticuerpos.

El estudio Panitumumab Efficacy in Combination With mFOLFOX6 Against Bevacizumab Plus mFOLOFOX6 in CCRm Subjects With Wild Type KRAS Tumors (PEAK) fue realizado con el objetivo de evaluar el efecto del panitumumab en combinación con FU modificado, leucovorina y oxaliplatino (mFOLFOX6), en comparación con bevacizumab combinado con mFOLFOX6 como opción terapéutica de primera línea en pacientes con CCRm con alelo normal del exón 2 del gen KRAS (WT KRAS CCRm). En segundo, lugar los autores evaluaron la SLP y la SG en pacientes con WT RAS CCRm, es decir, realizaron un análisis extendido de los exones 2, 3 y 4 de los genes KRAS y NRAS. 

Pacientes y métodos

El estudio fue multicéntrico, abierto, aleatorizado y en fase II. Participaron pacientes adultos con WT KRAS CCRm irresecable. Los individuos fueron distribuidos para recibir mFOLFOX6 combinado con panitumumab 6 mg/kg o bevacizumab 5 mg/kg cada 2 semanas. La respuesta al tratamiento se evaluó cada 8 semanas y la continuidad de éste tuvo lugar a menos que se observara progresión clínica, toxicidad inaceptable u otra circunstancia que impidiera seguir con el esquema. La seguridad del tratamiento fue evaluada luego de 30 días de la última aplicación, de acuerdo con la aparición de efectos adversos y reacciones tóxicas. La evaluación de biomarcadores tuvo lugar mediante el análisis extendido del gen RAS.   

El criterio principal de valoración fue la SLP en ambos grupos de tratamiento; mientras que los criterios secundarios de valoración comprendieron la SG, los índices objetivos de respuesta, la tasa de resección quirúrgica, la seguridad. 

Resultados

Un total de 142 y 143 pacientes fueron asignados al tratamiento con panitumumab y mFOLFOX6 o bevacizumab y mFOLFOX6, respectivamente. El análisis extendido del gen RAS fue realizado en 250 pacientes. La SLP observada en presencia de WT KRAS no difirió significativamente entre los pacientes tratados con panitumumab o bevacizumab. En cuanto a la SG, la evaluación efectuada al año de seguimiento indicó que fue de 34.2 meses en el grupo tratado con panitumumab y de 24.3 meses en el grupo tratado con bevacizumab. Los índices objetivos de respuesta fueron del 57.8% en el grupo tratado con panitumumab y del 53.5% en el grupo tratado con bevacizumab. La resección quirúrgica tuvo lugar en el 13% y el 11% de los integrantes de cada grupo y fue completa en el 10% y el 8% de los casos, respectivamente.

Los pacientes clasificados como WT RAS presentaron una mejoría de la SLP de mayor magnitud al recibir panitumumab, en comparación con lo observado ante la administración de bevacizumab. El efecto del tratamiento sobre la SLP en el grupo WT RAS tuvo lugar en subpoblaciones predefinidas por covariables basales. En dicho grupo, la SG media fue de 41.3 meses ante la administración de panitumumab y de 28.9 meses con la administración de bevacizumab. El tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-EGFR luego de la terapia implementada durante el estudio tuvo lugar en el 22% y el 37% de los pacientes tratados con panitumumab y bevacizumab, respectivamente. En cuanto al tratamiento con anticuerpos anti-VEGF, la frecuencia fue del 40% y el 33%, respectivamente.

De acuerdo con lo observado en el grupo WT KRAS, la aparición de eventos adversos graves tuvo lugar en el 91% de los pacientes tratados con panitumumab y en el 83% de los que recibieron bevacizumab. El empleo de panitumumab se asoció con una frecuencia mayor de toxicidad cutánea e hipomagnesemia, en tanto que el bevacizumab provocó hipertensión arterial con mayor frecuencia que el panitumumab. Los eventos adversos fatales relacionados con el tratamiento con panitumumab fueron: perforación rectal, sepsis e insuficiencia respiratoria, en tanto que la administración de bevacizumab se asoció con perforación intestinal. El motivo más frecuente de interrupción del tratamiento fue la progresión de la enfermedad. Por último, la suspensión provocada por la aparición de eventos adversos tuvo lugar en el 24% y el 27% de los pacientes tratados con panitumumab y bevacizumab, respectivamente.

Discusión

De acuerdo con los resultados obtenidos, la administración de panitumumab y bevacizumab se asoció con resultados similares en términos de SLP e índices de respuesta y resección en pacientes con WT KRAS CCRm. Estos hallazgos coinciden con lo informado en estudios sobre la combinación de panitumumab y bevacizumab con un esquema que contiene oxaliplatino. La dosis de panitumumab fue un 8% inferior a la dosis de bevacizumab, posiblemente debido a los efectos tóxicos del panitumumab a nivel cutáneo y a la reducción de la dosis con el objetivo de disminuir su aparición.

De acuerdo con lo informado en estudios recientes, las mutaciones de los genes RAS son factores predictivos negativos para la respuesta al tratamiento con panitumumab. El análisis de los resultados del estudio PRIME indicó que, ante la exclusión de los pacientes con CCRm y mutaciones RAS, la SG media fue superior al administrar panitumumab combinado con FOLFOX4, en comparación con la administración aislada de FOLFOX4. Asimismo, en un análisis secundario de dicho estudio realizado luego de excluir a los pacientes con CCRm que presentaban mutaciones RAS diferentes de las mutaciones del exón 2 del gen KRAS, la SLP fue de 13 meses con la administración de panitumumab y de 9.5 meses con la administración de bevacizumab. El análisis RAS extendido indicó una supervivencia media de 41.3 y 28.9 meses al administrar tratamiento con panitumumab y bevacizumab, respectivamente. De todos modos, es necesario contar con estudios adicionales que permitan obtener conclusiones definitivas.

Conclusión

La administración de panitumumab se asoció con una SG superior en comparación con la administración de bevacizumab a los pacientes con WT KRAS CCRm tratados con mFOLFOX6. No se hallaron diferencias significativas entre ambos grupos ante la evaluación de la SLP. Es posible que los pacientes con tumores WT RAS obtengan un beneficio clínico considerable al recibir tratamiento con anticuerpos dirigidos contra el EGFR.