Introducción

La urticaria crónica idiopática (UCI) se caracteriza por la aparición de ronchas y prurito todos los días o casi todos los días, de seis semanas de evolución como mínimo. La prevalencia estimada de UCI a lo largo de la vida, en la población general, es de aproximadamente 0.5%; la enfermedad es más común en los sujetos adultos y en las mujeres. Según los resultados de algunos trabajos, en la fisiopatogenia de la UCI intervendrían diversos mediadores, como la histamina, el factor activador de plaquetas (PAF, por su sigla en inglés), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a, por su sigla en inglés), la interleuquina (IL) 8 y el leucotrieno (LT) 4. En la mayoría de los casos, la etiología de la UCI no se conoce, de modo que el tratamiento sintomático asume un papel decisivo. En este contexto, los antihistamínicos (anti-H₁) de segunda generación representan la opción farmacológica de primera línea. En diversos estudios, los índices de respuesta a estas drogas han sido del 44% al 91%.

La levocetirizina es un anti-H₁ comúnmente utilizado por los pacientes con UCI; la rupatadina es un nuevo anti-H₁ de segunda generación, usado con frecuencia en los pacientes con rinitis alérgica. La rupatadina no sólo es un antagonista de los receptores histamina de tipo 1, sino también de los receptores del PAF; en los estudios in vitro, el fármaco presentó actividad contra el TNF-a. Por estas propiedades se considera que la rupatadina podría ser una excelente opción para el tratamiento de los pacientes con UCI. Sin embargo, la mayor parte de los estudios con este fármaco se realizó en enfermos con rinitis alérgica; por lo tanto, su eficacia en la UCI no se conoce con precisión. El objetivo del presente estudio fue comparar la eficacia y la seguridad de la levocetirizina y la rupatadina en enfermos con UCI.

Pacientes y métodos

La investigación tuvo un diseño abierto y aleatorizado e incluyó enfermos que consultaron en un servicio de dermatología. Los participantes fueron aleatoriamente asignados a dos grupos de terapia; los enfermos del grupo A (n = 50) recibieron 10 mg diarios de levocetirizina, en tanto que los pacientes del grupo B (n = 50) fueron tratados con 10 mg diarios de rupatadina, durante seis semanas en los dos casos. Los controles se realizaron cada 15 días. En todos los pacientes se realizaron estudios de sangre y de heces para excluir posibles causas de la urticaria crónica.

Se evaluaron enfermos de 12 a 65 años; se excluyeron los pacientes que habían utilizado corticoides, antiinflamatorios no esteroides e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en las dos semanas anteriores al estudio. Tampoco se incluyeron sujetos con vasculitis urticariana, urticaria autoinmunitaria, urticaria física y trastornos renales o hepáticos. No se incluyeron los pacientes que utilizaban fármacos que comprometen la función psicomotora, entre otros criterios de exclusión.

Los efectos de los tratamientos se determinaron con el Urticarial Activity Score (UAS), el Critical Flicker Fusion Threshold (CFFT) y el Dermatology Life Quality Index (DLQI). La seguridad se determinó con escalas visuales analógicas (EVA). El UAS se obtiene a partir de la sumatoria de los puntajes de prurito y ronchas; la puntuación global posible es de 0 a 6 puntos. El CFFT ha sido muy utilizado para determinar el compromiso psicomotor. Los pacientes completaron el DLQI al inicio y al final del estudio. Asimismo, mediante EVA de 10 cm se determinó la sedación diurna en cada control (los enfermos pudieron estar “totalmente despiertos” a “casi dormidos”). Las comparaciones estadísticas se realizaron con pruebas de la t.

Resultados

Las características demográficas fueron similares en los participantes de ambos grupos. En los enfermos del grupo A, el puntaje promedio de ronchas se redujo de 2.76 al inicio a 0.88 a la segunda semana, a 0.18 a la cuarta semana y a 0.10 en la sexta semana (p < 0.001). En los enfermos del grupo B, los valores fueron de 2.84 y de 0.34 al inicio y en la sexta semana, respectivamente. El puntaje promedio de prurito disminuyó, en el grupo A, de 2.56 al inicio a 0.0 al final del tratamiento, en tanto que en el grupo B descendió de 2.46 a 0.16, en el mismo orden. Aunque las reducciones fueron significativas en los dos grupos, los pacientes tratados con levocetirizina presentaron mejorías de los puntajes sintomáticos más importantes (p < 0.001) en cada momento de valoración, respecto de los enfermos que recibieron rupatadina.

El valor promedio del CFFT en el grupo A fue de 24.40 al inicio y de 23.18 en la sexta semana; en el grupo B, los valores fueron de 23.74 y 22.22 en el mismo orden; los enfermos tratados con levocetirizina presentaron mayor compromiso psicomotor, en comparación con los pacientes que recibieron rupatadina.

Al inicio del estudio, el puntaje promedio del DLQI, en el grupo A, fue de 11.92; y se redujo a 2.04 en la sexta semana. En el grupo B, los valores fueron de 10.66 y 2.32, respectivamente (p = 0.05). Si bien las mejoras fueron significativas en ambos grupos, los enfermos asignados a levocetirizina presentaron beneficios más importantes.

Los valores de la EVA aumentaron en los dos grupos, un fenómeno que reflejó sedación significativa en todos los enfermos (p < 0.05), sin diferencias sustanciales entre los grupos.

En ambos grupos, la somnolencia fue el efecto adverso referido con mayor frecuencia: 16% entre los enfermos asignados a rupatadina y 16% entre los pacientes que recibieron levocetirizina. Sólo un sujeto asignado a rupatadina refirió astenia. La incidencia de otros efectos adversos fue similar en los dos grupos.

Discusión

La mayoría de los enfermos incluidos en el presente trabajo tenían más de 30 años, en coincidencia con las poblaciones evaluadas en estudios anteriores. En esta investigación, la UCI fue más común en las mujeres, también en concordancia con lo referido por otros grupos.

En un ensayo anterior, el tratamiento con levocetirizina se asoció con una reducción de las ronchas del 79%, en comparación con el 96.3% en la presente oportunidad; el mayor efecto podría obedecer, al menos en parte, a la utilización de una dosis más alta de levocetirizina y, de hecho, diversos grupos sugirieron la utilidad del aumento de las dosis habituales de los antihistamínicos no sedantes en los enfermos con UCI que no responden favorablemente a las dosis convencionales.

En un trabajo anterior, realizado en 886 pacientes con UCI, se comparó la eficacia de la desloratadina y la levocetirizina, administradas durante cuatro semanas. La levocetirizina redujo significativamente los puntajes de prurito en la primera semana de tratamiento y en el transcurso de toda la investigación. El mismo patrón de beneficio se observó en el presente trabajo.

Si bien la fisiopatología de la UCI no se conoce con precisión, se considera que la activación de las células cebadas inicia el proceso inflamatorio que caracteriza la enfermedad. En este contexto, los neutrófilos, los eosinófilos, las IL, el PAF y el TNF-a tendrían un papel decisivo. Algunos estudios sugirieron que determinados marcadores inflamatorios, liberados por las células cebadas, inducirían una mayor expresión de moléculas de adhesión (ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1 y selectina P) en las células endoteliales con lo cual se facilitaría la respuesta inflamatoria de fase tardía.

Por otra parte, la activación de las células epiteliales se acompaña de la liberación de quimioquinas, por ejemplo RANTES (Regulated on activation, normal T cell expressed and secreted), proteína-1 inflamatoria de los macrófagos, proteína 1 quimiotáctica de los monocitos, IL-8 y eotaxina. Estas sustancias intervienen en el reclutamiento de los eosinófilos, células cebadas, linfocitos, neutrófilos y basófilos. En un estudio previo se observó mayor expresión de TNF-a e IL-3 en las células endoteliales, en pacientes con UCI. También se encontraron niveles más altos de expresión de IL-4, IL-6, IL-1 beta e IL-12, respecto de los controles.

En el presente estudio se constató una mayor reducción del puntaje sintomático total en los enfermos asignados al tratamiento con levocetirizina, en comparación con los pacientes tratados con rupatadina. El beneficio de la levocetirizina tendría que ver con sus efectos antiinflamatorios y con su mayor afinidad por los receptores H₁ de histamina, en comparación con la cetirizina. En una investigación, la levocetirizina se asoció con reducciones importantes de los niveles séricos de ELAM-1 y P-selectina, un efecto que evitaría la extravasación y el reclutamiento de los neutrófilos hacia las zonas inflamadas de la piel. También se demostró que la levocetirizina inhibe la síntesis endotelial de IL-1, eotaxina, TNF-a y VCAM-1, al bloquear la transcripción del factor nuclear NF-kB.

En otro estudio en 60 enfermos con UCI, el tratamiento con levocetirizina fue más eficaz que la terapia con loratadina, en términos del puntaje sintomático total; sin embargo, se necesitan más estudios para determinar con precisión los posibles efectos antiinflamatorios de la levocetirizina.

En una investigación previa, la rupatadina superó en eficacia a la levocetirizina, al considerar la mejoría clínica y la reducción absoluta en el recuento de eosinófilos. En el presente trabajo, en el cual se aplicó el UAS, ambos tratamientos fueron eficaces, pero la levocetirizina fue más eficaz que la rupatadina. Aunque las dos formas de terapia mejoraron la calidad de vida, los beneficios fueron más pronunciados con la levocetirizina.

En un estudio previo, realizado en voluntarios sanos, en el cual se administraron dosis repetidas de levocetirizina durante cinco días no se observó compromiso psicomotor en la prueba CFFT, respecto del placebo. En cambio, en el presente trabajo se comprobaron disminuciones de los valores del CFFT en los enfermos asignados a levocetirizina, probablemente como consecuencia del uso continuo de este fármaco durante seis semanas.

En un ensayo previo se compararon los efectos de distintas dosis de rupatadina (10, 20, 40 y 80 mg), 25 mg de hidroxicina y placebo sobre la función psicomotora. Sólo se observaron reducciones de los valores del CFFT en los enfermos tratados con las dos dosis más altas de rupatadina; las diferencias con el presente estudio obedecerían a que en esta ocasión, la rupatadina se administró de manera continua durante seis semanas.

En otro estudio no se comprobaron efectos de la levocetirizina, respecto de la difenhidramina, en relación con la sedación, valorada con EVA. En cambio, la sedación fue un síntoma frecuente entre los enfermos asignados a levocetirizina. La somnolencia fue el efecto adverso más común en el presente estudio; en cambio, ningún enfermo refirió cefaleas. La incidencia de astenia, en relación con el uso de rupatadina en dosis de 20 y 10 mg diarios, ha sido del 11.7% y del 10.7%, respectivamente.

Los autores destacan que la UCI no es un trastorno alérgico, sino una enfermedad inflamatoria, de allí la utilidad de aquellos anti-H₁ con efectos antiinflamatorios. Si bien se ha sugerido que la rupatadina sería superior en este escenario, los resultados del presente estudio no avalan este concepto.

Los resultados en conjunto indican que la levocetirizina es más eficaz que la rupatadina para el alivio de los síntomas en los pacientes con UCI. La sedación fue semejante en ambos grupos.