Introducción

La rinitis alérgica (RA), la enfermedad atópica más frecuente, tiene una prevalencia estimada en Europa del 17% al 29% y actualmente está en aumento. La evitación de los alérgenos involucrados, el tratamiento sintomático y la inmunoterapia específica representan, en la actualidad, las tres modalidades terapéuticas posibles. La terapia farmacológica consiste en los corticoides intranasales (CIN), los antagonistas de los receptores de los leucotrienos, los estabilizadores de las células cebadas y los antihistamínicos (anti-H₁) de nueva generación. Según las normativas vigentes, éstos últimos representan la opción de primera línea para el tratamiento de la RA y la conjuntivitis alérgica en niños y adultos. Aunque se considera que los CIN son los fármacos más eficaces en los pacientes con RA, no existe información que avale el uso combinado de CIN y anti-H₁. En la práctica, cada enfermo debe ser tratado en forma personalizada, sobre la base de la duración y la gravedad de las manifestaciones clínicas, el acceso a los fármacos disponibles y la eficacia de cada uno de ellos en cada paciente.

Según los resultados de una revisión en la cual se analizaron 54 estudios aleatorizados y controlados con placebo, los CIN son los fármacos que inducen el alivio más importante de los síntomas nasales. En el presente análisis, los autores evaluaron la eficacia sintomática de los nuevos antihistamínicos, utilizados en forma aislada, respecto de la terapia combinada con CIN.

Métodos

En el Institute of Medical Statistics, Informatics and Epidemiology (IMSIE) de la Universidad de Colonia, Alemania, se evaluaron conjuntamente los datos de 140 853 enfermos con diagnóstico clínico de RA incluidos en 10 trabajos prospectivos de observación, realizados entre 1998 y 2005 en 23 606 centros de Alemania. Todos los estudios, con cuatro antihistamínicos (anti-H₁), fueron patrocinados por la industria farmacéutica; para el presente análisis se prestó atención especial a los estudios posteriores a la comercialización del producto. Los análisis finales se realizaron en 92 900 enfermos de 9 de los 10 estudios. Específicamente se comparó la eficacia de la monoterapia con levocetirizina, respecto del tratamiento combinado con CIN, y de otros anti-H₁. Se tuvieron en cuenta los síntomas nasales: obstrucción, secreción, estornudos y prurito (puntaje total de síntomas nasales [PTSN]) y los síntomas oculares: lagrimeo, prurito y congestión (puntaje total de síntomas oculares [PTSO]). Los puntajes basales se obtuvieron al inicio del estudio, en ausencia de tratamiento; las valoraciones finales se efectuaron a las cuatro semanas en todas las investigaciones.

Se comparó la eficacia del tratamiento con levocetirizina en dosis de 5 mg por día, respecto de la terapia con ebastina (20 mg diarios en una o dos tomas de 10 mg cada una), desloratadina (5 mg) o fexofenadina (120 mg), como monoterapia o en combinación con CIN. Para ello se analizaron los puntajes individuales de cada síntoma nasal: estornudos y prurito, rinorrea y obstrucción, clasificados como leves, moderados o graves.

Los enfermos evaluados tenían 12 años o más; la edad promedio era de 36.11 a 39.9 años y el 55.3% era de sexo femenino. Los pacientes presentaban RA de más de seis años de duración en promedio; el 31.7% refería síntomas de más de 10 años de evolución. Al inicio no se registraron diferencias en la mediana de la gravedad de los síntomas oculares o nasales.

Se realizó un metanálisis global con los datos individuales de los pacientes (individual patient data [IPD]). Se aplicaron dos metodologías: en primer lugar, los efectos se estimaron en forma separada para cada estudio y luego se combinaron mediante la técnica del metanálisis. Se calcularon las diferencias promedio ponderadas; el efecto global se estimó con el método de la varianza inversa. Se emplearon modelos de efectos fijos o aleatorios, según la homogeneidad o heterogeneidad de los estudios, respectivamente. En segundo lugar, todos los datos de los trabajos se agruparon en un “mega estudio” de modo de realizar un análisis único.

Resultados

Se analizaron en dos grandes grupos: levocetirizina y otros anti-H₁. Los valores del puntaje sintomático total (PST), el cual abarca el PTSN y el PTSO, y del PTSN fueron significativamente más favorables para las monoterapias con anti-H₁, respecto de los tratamientos combinados con CIN. Los efectos más importantes en el PST y en el PTSN se observaron con la levocetirizina (p < 0.001 y p < 0.05, respectivamente). A pesar de que los intervalos de confianza del 95% (IC 95%) fueron más amplios para ambas puntuaciones (PTSN = 0.27 y PST = 0.1), la levocetirizina fue más eficaz en términos de la reducción del PST (p < 0.001), en comparación con los otros anti-H₁; los IC 95% para estos otros fármacos fueron de 0.06 para el PTSN y de 0.02 para el PST.

Los números de sujetos incluidos en cada uno de los análisis por subgrupos (48 265 para la valoración del PTSN y 49 512 para el análisis del PST entre los pacientes tratados con otros anti-H₁ y 9 796 para el PTSN y 10 863 para el PST entre los enfermos asignados a levocetirizina) fueron claramente más altos en el primer caso, un efecto que pudo haber influido en los IC 95%.

Posteriormente se analizó el PTSN en los subgrupos de pacientes con manifestaciones clínicas leves a moderadas y con síntomas graves (según la clasificación de RA de las guías ARIA). La monoterapia con levocetirizina fue particularmente eficaz para el alivio de la obstrucción nasal moderada (efecto promedio [EP] = -0.04) y de la obstrucción nasal grave (EP = -0.07), respecto de los otros anti-H₁. El tamaño del efecto aumentó, de manera proporcional, en la medida en que los síntomas fueron más graves. Para el PTSN graves, el éxito de la levocetirizina fue numéricamente mayor (tamaño del efecto de -0.09). Los hallazgos en conjunto sugieren que la eficacia de la levocetirizina es superior en los enfermos con síntomas nasales graves, en comparación con los pacientes con síntomas nasales leves a moderados (p < 0.01).

Discusión

Diversos estudios previos, revisiones sistemáticas y metanálisis confirmaron la eficacia de los nuevos anti-H₁, respecto del placebo, para el tratamiento de la urticaria. Los efectos favorables de la levocetirizina, respecto de otros fármacos de la misma clase, quedó confirmada en el presente trabajo, en pacientes con RA.

En un metanálisis se comparó la utilidad de la ebastina, respecto de la loratadina, en sujetos con enfermedades alérgicas. La ebastina se asoció con reducciones más importantes de los puntajes sintomáticos de la rinitis, en comparación con la loratadina y el placebo. En un análisis de cuatro trabajos se evaluaron los efectos de la levocetirizina; los autores sugirieron que este fármaco es útil para el tratamiento a corto y largo plazo de la RA. Se hizo especial hincapié en los beneficios de la levocetirizina sobre la calidad de vida. Cabe destacar que la levocetirizina se asoció con mejoría clínica a partir de las 24 horas, respecto de la fexofenadina y la desloratadina. La levocetirizina, en otro estudio, fue muy eficaz, en términos de la disminución del PST y del Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire.

El presente análisis global de datos individuales demuestra que el tratamiento con levocetirizina se asocia con mayor alivio sintomático, en comparación con otros anti-H₁ de segunda generación. Aunque no se pudieron evaluar los efectos sobre los síntomas individuales de la RA, los beneficios de la levocetirizina se vincularon claramente y de manera directa con la gravedad de la enfermedad, especialmente de la obstrucción nasal, uno de los principales problemas en el contexto de la terapia de la RA con anti-H₁. De hecho, la eficacia de la levocetirizina, en términos de la obstrucción nasal, fue mayor en los individuos con síntomas más pronunciados. Cabe destacar que si bien el tamaño del efecto fue pequeño, de 0.07, las comparaciones no se realizaron con placebo, sino con otros fármacos habitualmente usados en los enfermos con RA. Llamativamente, el beneficio que se logró con la monoterapia con levocetirizina sobre los síntomas nasales fue más importante que el registrado con el tratamiento combinado con anti-H₁ y CIN, un hallazgo referido con anterioridad. Este fenómeno obedecería, al menos en parte, a la mayor aceptación de los enfermos al esquema de terapia oral; además, se sabe que el alivio de la congestión nasal sólo es posible con la terapia sostenida, ya que en la misma participan otros mediadores inflamatorios y no sólo la histamina. La menor liberación de dichos mediadores sólo es posible cuando los fármacos se utilizan de manera continua.

Las variaciones en el número y en la distribución por edades, la ausencia de datos acerca de las enfermedades intercurrentes, de la adhesión al tratamiento y de la gravedad de la RA al momento del comienzo del tratamiento fueron algunas de las limitaciones del presente estudio. Sin embargo, la inclusión de 92 900 enfermos con RA, sin duda, es una ventaja importante para tener en cuenta. Los hallazgos en conjunto sugieren, entonces, que la levocetirizina debería considerarse la opción farmacológica de primera línea para los pacientes con RA y síntomas moderados o graves.