Introducción y métodos

La hipertensión arterial (HTA), definida como un aumento de la presión arterial sistólica, de la presión arterial diastólica o de ambas, se asocia con mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares y representa el principal factor de riesgo en todo el mundo. Existen informes sobre la correlación entre la presión arterial y el riesgo de eventos cardiovasculares, incluso cuando los niveles de presión de 115/75 mm Hg. Se define HTA como la presencia de presión arterial sistólica > 140 mm Hg o de presión arterial diastólica > 90 mm Hg, en mediciones en el consultorio, y > 130 o 80 mmHg, en ese orden, cuando se realizan mediciones durante 24 horas. La presión arterial depende del gasto cardíaco y de la resistencia periférica total, y la HTA suele cursar con aumento de la segunda, en ocasiones debido a cambios estructurales en la vasculatura, como hipertrofia o remodelación de la capa muscular en la media de las arterias pequeñas y arteriolas. La actividad elevada del sistema nervioso simpático o la del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) también puede provocar vasoconstricción y aumentar la resistencia periférica. Otra explicación posible para este fenómeno es la mayor sensibilidad a niveles circulantes normales de catecolaminas. La HTA no tratada genera hipertrofia del ventrículo izquierdo, debido a la mayor carga de presión y posiblemente otros factores, con efecto trófico directo e indirecto (como sobrecarga de volumen y factores de crecimiento, como las catecolaminas y la angiotensina II). A nivel vascular, la HTA no tratada se asocia con diversas complicaciones, como una mayor proliferación de la pared vascular (lo que reduce el volumen luminal), la remodelación de esta, y la aparición de aterosclerosis y disfunción endotelial (que reduce la reacción a los estímulos de vasoconstricción y vasodilatación). Las paredes vasculares debilitadas pueden generar aneurismas que, si se rompen, son potencialmente mortales. El objetivo de la presente revisión es el tratamiento de la HTA y, específicamente, la farmacología de los antagonistas de los receptores adrenérgicos beta.

Los receptores adrenérgicos beta son receptores acoplados a la proteína G cuyos ligandos son las catecolaminas, y se observan en varios tejidos del cuerpo, como los pulmones, los riñones, el cerebro y el corazón. En el tejido cardíaco el subtipo predominante es el beta 1, y su activación se asocia con estimulación de la función cardíaca, y aumento de la frecuencia cardíaca, la fuerza de la contracción y la aceleración de la relajación, además de mayor automatismo. Algunas acciones sistémicas y metabólicas de la activación de los receptores beta son mayor activación de la lipasa sensible a las hormonas, inactivación de la síntesis de glucógeno, y mayor lipólisis y degradación de las reservas de glucógeno. Cuando está expuesto a niveles altos de catecolaminas, se observa en el corazón una regulación por disminución (downregulation) de los receptores beta 1 y beta 2, mecanismo evidente en cuadros como la insuficiencia cardíaca congestiva, que suelen cursar con altos niveles compensatorios de catecolaminas.

Para esta revisión se tomó información de libros de textos, ensayos clínicos, artículos y revisiones sobre el tema, y se realizó una búsqueda bibliográfica en bases de datos informatizadas.

Antagonistas de los receptores adrenérgicos beta

En 1964 se presentó el propranolol, el primer antagonista de receptores beta, que se caracteriza por el antagonismo no selectivo de los receptores beta 1 y beta 2, con el fin de reducir la presión sistólica y la diastólica. Este efecto se asocia con efectos adversos graves relacionados con el antagonismo de los receptores beta 2, como broncoespasmos potencialmente mortales en individuos con asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), o aumento de la resistencia vascular periférica (RVP). Algunos bloqueantes beta de segunda generación son el metoprolol y el bisoprolol, cuya afinidad por los receptores beta 1 es alta, en comparación con los beta 2 (aunque esta selectividad depende de la dosis administrada). Algunos fármacos que representan la tercera generación de bloqueantes beta son el carvedilol y el nebivolol, que se diferencian en la cardioselectividad, además de tener efectos extracardíacos, generalmente de vasodilatación. Los bloqueantes beta afectan la frecuencia cardíaca y la contractilidad de forma mínima cuando el sujeto está en reposo, pero evitan los aumentos en estos parámetros inducidos por el estrés o el ejercicio físico.

Los fármacos más lipófilos de este grupo son mejor absorbidos en el tracto gastrointestinal, con mayor velocidad de eliminación (1 a 5 horas), mientras que los más hidrófilos se relacionan con menos efectos adversos centrales (atraviesan la barrera hematoencefálica con menor facilidad). Algunos de los mecanismos por los que estos fármacos parecen disminuir la presión arterial son la reducción del gasto cardíaco, el efecto sobre el sistema nervioso central, la inhibición del SRAA, la reducción del volumen plasmático y la RVP, la mejoría en la distensibilidad vascular, la acción sobre los barorreceptores y la reducción de la respuesta de la presión a las catecolaminas inducidas por el ejercicio y el estrés.

Antagonistas beta de tercera generación

El efecto vasodilatador de algunos bloqueantes beta de tercera generación se asocia con menos efectos adversos y menor disfunción cardíaca que los que se observaban con los antagonistas más antiguos, lo que mejora la calidad de vida de muchos pacientes. Otros efectos positivos relacionados con su uso son la mejoría en la resistencia a la insulina, la reducción del colesterol asociado con las lipoproteínas de baja densidad y los mayores niveles del asociado con las lipoproteínas de alta densidad, la disminución de los ataques de asma, el alivio de los vasoespasmos coronarios, el control de las alteraciones circulatorias periféricas, la prevención de la disfunción eréctil y la mejor adhesión terapéutica. La vasodilatación depende de diversos mecanismos, que incluyen la liberación de óxido nítrico, efectos antioxidantes y el bloqueo del ingreso de calcio en las células. La vasodilatación en los lechos arteriales y venosos provoca menor RVP, lo que reduce la demanda miocárdica de oxígeno y el esfuerzo del corazón; se ha informado una reversión de la remodelación arterial patogénica asociada con su uso.

El labetalol es un antagonista no selectivo lipófilo con leve capacidad de antagonista sobre los receptores adrenérgicos alfa, lo que podría mediar su efecto vasodilatador; hay pruebas de que reduce la RVP, pero sólo afecta levemente la frecuencia cardíaca, el gasto cardíaco y la remodelación vascular. La afinidad del nebivolol por el receptor beta 1 es muy alta y es muy lipófilo, pero no tiene efecto simpaticomimético o de antagonismo sobre los receptores alfa 1; este fármaco induce la liberación de óxido nítrico por parte del endotelio (lo que reduce la vasoconstricción, favorece la vasodilatación periférica y elimina las especies reactivas del oxígeno). El carvedilol es un bloqueante beta no selectivo muy lipófilo que antagoniza los receptores beta 1, beta 2 y alfa 1, sin actividad simpaticomimética; reduce la presión sistólica, la presión diastólica y la frecuencia cardíaca durante el ejercicio y el estrés, pero también en reposo, además de inhibir la remodelación del ventrículo izquierdo y mejorar su función. Este fármaco se asoció con efectos vasodilatadores debidos a su acción sobre los receptores alfa y la inducción de liberación de óxido nítrico, además de inhibir la peroxidación de lípidos inducida por los radicales del oxígeno y proteger las células del daño mediado por estos (con efecto de protección del ADN, inhibición de la mitogénesis y propiedades antiapoptóticas).

Antagonistas beta en la insuficiencia cardíaca y grupos específicos

La insuficiencia cardíaca congestiva es un cuadro relativamente frecuente, con mayor prevalencia en los ancianos; existen pruebas de que los bloqueantes beta representan una alternativa terapéutica eficaz para los pacientes con esta enfermedad (con más de 15 000 pacientes analizados en ensayos clínicos). En un estudio se concluyó que todos los individuos con insuficiencia cardíaca crónica estable leve, moderada o grave deberían recibir estos fármacos, excepto que haya contraindicaciones para su uso (hipotensión sintomática, bradicardia o asma), puesto que se ha comprobado que reducen el riesgo de muerte súbita, la mortalidad total y la cardiovascular, y el riesgo de muerte por progresión de la enfermedad (en sujetos de distinto grupo etario, sexo, clase funcional y fracción de eyección ventricular). La terapia combinada con carvedilol e inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) se asoció con reversión de la remodelación del ventrículo izquierdo en pacientes con insuficiencia cardíaca, sin efecto sobre el rendimiento en el ejercicio ni empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, y el primer fármaco se asoció con menor riesgo de complicaciones cardiovasculares relacionadas con la mortalidad o de internaciones de pacientes con esta enfermedad. Se sugiere comenzar a utilizar los antagonistas beta en dosis bajas y aumentarlas progresivamente hasta las dosis ideales o las máximas toleradas.

En los ancianos la prevalencia de HTA es muy alta; esta aparece naturalmente debido a la mayor rigidez arterial, la menor función renal y otros factores. En estos pacientes, es importante evaluar el uso concomitante de otra medicación y la presencia de enfermedades que puedan generar riesgos, como la hipotensión ortostática. Los bloqueantes beta no suelen considerarse la primera alternativa en los pacientes de edad avanzada, ya que hay pruebas de que los diuréticos serían superiores, excepto que además de hipertensión, exista insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad coronaria, antecedente personal de infarto de miocardio, temblores seniles, o arritmias supraventriculares o infraventriculares. No se ha probado que los bloqueantes beta se asocien con efectos teratogénicos cuando se administran durante el embarazo y se recomienda utilizar fármacos selectivos, como el nebivolol, dado que no tienen efectos sobre la contractilidad uterina. En los pacientes con diabetes e hipertensión arterial la presión es difícil de controlar, por lo que suelen utilizarse combinaciones, como diuréticos y IECA; los bloqueantes beta representan la mejor alternativa cuando existe, además, enfermedad coronaria o insuficiencia cardíaca (si el paciente recibe insulina se indican los cardioselectivos).

Los bloqueantes beta suelen ser bien tolerados, pero en ocasiones, especialmente en altas dosis, se asocian con efectos adversos, como bradicardia extrema, hipotensión y bloqueo auriculoventricular. Se han asociado también con insuficiencia en la circulación hacia algunos tejidos por bloqueo de los receptores beta 2 y, en consecuencia, extremidades frías o fenómeno de Raynaud. El asma y la EPOC son contraindicaciones para su uso debido al riesgo de broncoespasmo y se deben utilizar con cuidado en los pacientes con diabetes tipo 1 porque pueden enmascarar los síntomas de hipoglucemia, como temblores y taquicardia. A nivel del sistema nervioso central se han asociado con fatiga, cefaleas, trastornos del sueño y pesadillas, depresión e insomnio; en algunos pacientes provocan disfunción sexual (por alteraciones en la erección y disminución de la libido).

Conclusiones

En la actualidad los bloqueantes beta son considerados por muchas sociedades científicas fármacos de segunda o tercera línea para el tratamiento de la HTA, por detrás de los bloqueantes de los canales del calcio, los inhibidores del SRAA y los diuréticos, que se asociaron con mayor efecto sobre el riesgo de eventos cardiovasculares, incluidos mortalidad, enfermedad coronaria y accidente cerebrovascular. Los autores afirman que la mayoría de los estudios que respaldan esta conducta se basan en bloqueantes de primera o segunda generación, por lo que es necesario evaluar si los de tercera generación representan mejores alternativas para el tratamiento de esta enfermedad. El nebivolol y el carvedilol parecen ser seguros y eficaces en los pacientes con HTA, con efectos beneficiosos adicionales por vasodilatación en comparación con los bloqueantes de primera o de segunda generación.