Introducción

La terapia con dos antiagregantes plaquetarios (aspirina más un inhibidor de los receptores P2Y₁₂) representa el abordaje antitrombótico estándar en los pacientes con síndromes coronarios agudos (SCA), el cual debe comenzarse lo antes posible. Sin embargo, en la práctica diaria y en el contexto de los avances en la intervención coronaria percutánea (ICP) temprana, estas recomendaciones no suelen respetarse estrictamente. Los beneficios del pretratamiento, cuando la ICP se realiza en forma temprana, no se conocen con precisión.

En la fisiopatología del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMEST), la magnitud de las lesiones ateroscleróticas tiene un papel decisivo, de modo que el inicio del tratamiento con inhibidores de los receptores P2Y₁₂ antes de la ICP primaria es una práctica habitual. El objetivo del presente estudio fue determinar la prevalencia del pretratamiento con clopidogrel antes de la ICP y conocer la eficacia y seguridad de este abordaje en los enfermos con SCA, sometidos a revascularización invasiva.

Pacientes y métodos

El estudio retrospectivo y de observación incluyó participantes del ARIAM-Andalucia Registry (Analysis of Delay in Acute Myocardial Infarction) entre 2002 y 2012. Los pacientes tenían diagnóstico definitivo de SCA y fueron internados en 49 centros; la población para el presente análisis abarcó enfermos sometidos a angiografía coronaria durante la internación, tratados con clopidogrel. El estudio siguió las pautas establecidas para los trabajos de observación Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE).

El pretratamiento con clopidogrel se definió para los enfermos que recibieron cualquier dosis de este fármaco (300/600 o 75 mg en los sujetos tratados crónicamente) al momento del primer contacto con el profesional, antes de la angiografía coronaria o la ICP. Los pacientes que recibieron clopidogrel menos de 6 horas antes de la ICP o durante ésta integraron el grupo sin pretratamiento. La duración del pretratamiento fue el tiempo estimado entre el primer contacto y la angiografía coronaria. El tiempo total de isquemia fue el intervalo entre el inicio de los síntomas y la ICP.

El criterio principal de valoración fue la incidencia de eventos cardiovasculares y cerebrovasculares importantes (ECCM), es decir la combinación de muerte por causas cardiovasculares y de nuevos IAM no fatales, accidente cerebrovascular (ACV) o ataque isquémico transitorio (AIT). Los componentes individuales del criterio primario, la trombosis definitiva del stent y el shock cardiogénico fueron criterios secundarios de valoración. El criterio principal de seguridad fue la frecuencia de hemorragia sustancial, leve o mínima, según los criterios del Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI). El criterio de eficiencia neta (eventos clínicos adversos netos [ECAN]) fue la combinación del criterio principal de eficacia y la incidencia de cualquier tipo de hemorragia durante la internación.

Los análisis se realizaron según el tipo de SCA; las comparaciones se efectuaron con pruebas de la t, de Mann-Whitney, de chi al cuadrado o de Fisher, según el caso. La asociación entre el pretratamiento con clopidogrel y la incidencia de ECCM, sangrado y ECAN se analizó en modelos de regresión de variables múltiples; los resultados se expresaron como odds ratio (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC 95%). El sesgo de selección se abordó mediante la inclusión de análisis con puntajes de propensión y análisis de regresión con ponderación por probabilidad inversa de tratamiento (inverse probability of treatment weighting [IPTW]). Se realizaron diversos análisis de sensibilidad según el período de estudio (2002 a 2006, respecto de 2007 a 2012), la dosis de clopidogrel (600 mg, en comparación con 300 mg o menos), la duración del pretratamiento (menos de seis horas y seis horas o más) y el tipo de terapia de reperfusión (ICP primaria o fibrinólisis). La capacidad de discriminación y el poder de calibración de los modelos de regresión se evaluaron con el estadístico C y con pruebas de Hosmer-Lemeshow, respectivamente.

Resultados

En total, 9621 integrantes del ARIAM-Andalucia Registry fueron sometidos a angiografía coronaria y recibieron terapia con clopidogrel. El 69% (n = 6 770) recibió pretratamiento con clopidogrel, en tanto que el 31% (n = 2 851) fue tratado durante la angiografía coronaria.

En el grupo de pretratamiento se registró un índice más bajo de ECCM, disminuciones significativas en la incidencia de nuevos infartos y de trombosis del stent y reducciones numéricas en los índices de mortalidad, pero con un aumento nominal en la frecuencia de ACV (esencialmente de ACV hemorrágico [0.25% y 0.07% en el grupo sin pretratamiento, p = 0.019], pero no de ACV isquémico [0.74% y 0.6% en el mismo orden; p = no significativa]). El índice más alto de ACV hemorrágico se observó en el subgrupo de pacientes con IAMEST pretratados con clopidogrel y sometidos a fibrinólisis (0.2%, respecto de 0%; p = 0.013). Los enfermos con IAMEST pretratados con clopidogrel presentaron la misma reducción en la incidencia de eventos isquémicos que la totalidad de la cohorte, con reducción numérica de los índices de mortalidad y disminución significativa del riesgo de trombosis del stent.

La frecuencia total de episodios de hemorragia fue más baja en el grupo con pretratamiento; se registró un aumento significativo de los eventos de hemorragia menor, sin incrementos significativos en la incidencia de hemorragia fatal. El mismo patrón se observó en los enfermos con SCA sin elevación del segmento ST (SCASEST).

Los pacientes con IAMEST pretratados con clopidogrel y fibrinolíticos tuvieron índices más altos de sangrado leve (0.3%, respecto de 0.1%; p = 0.026); la frecuencia de hemorragia en general y de sangrado fatal, en cambio, no difirió. No obstante se comprobaron índices más altos de hemorragia intracerebral (HIC). La eficiencia clínica neta (ECAN) fue favorable sólo en los pacientes con IAMEST, que recibieron pretratamiento, no así en los enfermos pretratados con SCASEST.

En los análisis de variables múltiples, el pretratamiento con clopidogrel se asoció con una reducción significativa de la frecuencia de ECCM (reinfarto [OR = 0.53, IC 95%: 0.27 a 0.96, p = 0.027]; trombosis del stent [OR = 0.15, IC 95%: 0.06 a 0.38, p < 0.0001] y mortalidad [OR = 0.67, IC 95%: 0.48 a 0.94; p = 0.020]), sólo en los enfermos con IAMEST, en quienes el beneficio tuvo lugar a expensas de un aumento significativo de la incidencia de hemorragia leve; por lo tanto, el beneficio clínico neto fue favorable (p para la interacción de 0.023).

En los modelos multivariados con puntajes de propensión (n = 1 668 pares de pacientes con IAMEST y 620 casos con SCASEST; Tabla 1), el pretratamiento con clopidogrel también se asoció con una disminución de la frecuencia de ECCM, sólo en el primer grupo. Se comprobó una reducción significativa del índice de reinfarto y de trombosis del stent y una disminución nominal de la mortalidad, en combinación con un incremento de los índices de hemorragia leve y mínima. El beneficio clínico neto fue positivo. En los modelos con análisis IPTW (n = 8 650 pacientes; 5 426 enfermos con IAMEST y 3 134 sujetos con SCASEST; Tabla 2), el pretratamiento confirió protección contra la aparición de nuevos infartos y trombosis del stent y sobre la mortalidad, sólo en los enfermos con IAMEST. En los análisis por subgrupos no se observaron interacciones importantes; sólo se encontró una reducción del índice de hemorragia a favor del grupo con la menor duración del pretratamiento (p para la interacción = 0.048). Si bien no se observaron interacciones sustanciales, los pacientes pretratados que recibieron terapia trombolítica tuvieron un riesgo más alto de hemorragia, en comparación con los sujetos sometidos a ICP primaria; la dirección fue la misma que la que se observó en los sujetos que recibieron dosis de carga de clopidogrel.

Discusión

Los resultados del presente estudio confirman el beneficio del pretratamiento con clopidogrel en la reducción de eventos isquémicos y de los índices de mortalidad durante la internación, sólo en los pacientes con IAMEST. El beneficio se asoció con un aumento de la frecuencia de hemorragia menor; incluso así, se constató un beneficio clínico neto. El tamaño de la muestra y la confirmación de los resultados con diferentes métodos para controlar los factores de confusión y mediante análisis de sensibilidad por subgrupos avalan aún más los hallazgos encontrados, similares a los referidos en un metanálisis reciente. Cabe destacar, sin embargo, que en ningún estudio anterior se incluyeron métodos estrictos de ajuste. En el contexto de la introducción progresiva de nuevos inhibidores de los receptores P2Y₁₂, es improbable que se efectúen nuevos trabajos con clopidogrel en pacientes con SCA, de modo que los estudios como el presente y los metanálisis son esenciales para establecer conclusiones definitivas. En la actualidad, la indicación del pretratamiento con clopidogrel en los SCA está avalada por estudios realizados hace muchos años y no reflejan el abordaje en la práctica clínica actual, el cual incluye el abordaje invasivo precoz. En el presente trabajo, el intervalo entre el inicio de los síntomas y la realización de la angiografía coronaria fue de alrededor de 48 horas, en los pacientes con SCASEST. Los resultados fueron semejantes a los referidos en un metanálisis reciente en el cual se evaluaron más de 35 000 pacientes y en el que se observaron reducciones significativas en la incidencia de eventos coronarios mayores (OR = 0.54; p = 0.003) y en los índices de mortalidad (OR = 0.50; p = 0.04). Nuevamente, los beneficios sólo se observaron en los pacientes con IAMEST y se registraron en ausencia de un incremento sustancial en el riesgo de hemorragia. El efecto neutral del pretratamiento, en los pacientes con SCASEST, ha sido referido en el A Comparison of Prasugrel at the Time of Percutaneous Coronary Intervention or as Pretreatment at the Time of Diagnosis in Patients with Non-ST Elevation Myocardial Infarction (ACCOAST), en enfermos tratados con prasugrel. Los resultados también se confirmaron en un metanálisis reciente con 32 383 pacientes con SCASEST.

Al igual que en otros estudios, en la presente investigación, los beneficios asociados con el pretratamiento con clopidogrel se produjeron a expensas de una mayor frecuencia de hemorragia leve, pero no de hemorragia significativa o fatal. Aunque la interacción no fue significativa, el riesgo de hemorragia fue más alto en los pacientes que recibieron, también, agentes fibrinolíticos, respecto de los enfermos sometidos a ICP primaria. No obstante, en ningún trabajo anterior se evaluó el beneficio clínico neto, importante en términos de la asistencia de los enfermos en el ámbito de la práctica clínica. Posiblemente los beneficios exclusivos del clopidogrel, en los enfermos con IAMEST, obedezcan a que en estos pacientes la enfermedad trombótica es más importante, en comparación con la de los sujetos con SCASEST. Los autores concluyen señalando que si bien el presente trabajo fue de observación, lo cual constituye una posible limitación, el mismo refleja los patrones de asistencia rutinaria a partir de un amplio registro.