RIESGO DE DEFECTOS CONGÉNITOS Y UTILIZACIÓN DE FÁRMACOS INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES

Copenhague, Dinamarca: La utilización de fármacos inhibidores de la bomba de protones en el tratamiento del reflujo gastroesofágico en el primer trimestre del embarazo no se asocia en forma significativa con el riesgo de defectos congénitos graves. Los resultados confirman la seguridad del uso de este grupo de fármacos en general y del omeprazol en particular, durante el primer trimestre gestacional.

New England Journal of Medicine 363(22):2114-2123

Autores:
Pasternak B, Hviid A

Institución/es participante/s en la investigación:
Statens Serum Institut

Título original:
Use of Proton-Pump inhibitors in Early Pregnancy and the Risk of Birth Defects

Título en castellano:
Utilización de Inhibidores de la Bomba de Protones en el Comienzo del Embarazo y Riesgo de Defectos Congénitos

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.69 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Farmacología  Gastroenterología  Obstetricia y Ginecología  Pediatría

Introducción
Los agentes inhibidores de la bomba de protones (IBP) son los fármacos más eficaces para tratar el reflujo gastroesofágico, cuyos síntomas son muy frecuentes en embarazadas que cursan el primer trimestre de la gestación. Asimismo, la amplia utilización de los IBP, su venta sin prescripción médica y la falta de planificación de numerosos embarazos son factores que determinan que una gran cantidad de mujeres se vean expuestas a estos medicamentos en el primer trimestre del embarazo. Los estudios clínicos no han demostrado un incremento en el riesgo de defectos congénitos asociado con el uso de los agentes IBP. Los autores llevaron a cabo un estudio de cohorte a nivel nacional, basado en registros, en el cual evaluaron la asociación entre defectos congénitos graves (DCG) y utilización de IBP en la primera etapa del embarazo.
Métodos
Los datos se obtuvieron del Medical Birth Register (registros médicos oficiales de nacimientos), Prescription Drug Register (resgistro de prescripción de fármacos), National Patient Register (registro nacional de pacientes), Central Person Register (registro central de las personas) y Statistics Denmark (estadísticas de Dinamarca). Se relacionaron los datos individuales entre los distintos registros utilizando el número de identificación personal asignado a cada habitante de ese país.
Se identificó la población de recién nacidos (RN) vivos en Dinamarca entre el 1 de enero de 1996 y el 30 de septiembre de 2008. Se obtuvo la información sobre prescripciones de agentes IBP efectuadas a las mujeres de la cohorte entre las 4 semanas previas a la concepción y el momento del parto. Estos fármacos solo se obtenían por prescripción durante la mayor parte del período de estudio; recién en diciembre de 2006 y mayo de 2007 pasaron a ser de venta libre el omeprazol y el lanzoprazol, respectivamente.
Fueron individualizados los casos de defectos congénitos correspondientes a los registros desde enero de 1996 hasta marzo de 2009. La definición de DCG se estableció de acuerdo con la clasificación por subgrupos de la European Concerted Action on Congenital Anomalies and Twins (EUROCAT), con algunas variaciones, como la exclusión de aberraciones cromosómicas y síndromes genéticos. Asimismo, se recolectó información acerca de posibles factores de confusión.
El análisis estadístico se efectuó por medio de regresión logística, con el procedimiento PROC GENMOD, en el programa SAS (versión 9.1). Se realizó la estimación de los odds ratios (OR) de prevalencia, con sus intervalos de confianza del 95% (IC 95%), para recién nacidos de mujeres expuestas a los IBP, en comparación con los nacidos de mujeres no expuestas. Cuando los análisis univariados mostraron posibles factores de confusión significativos para el riesgo de DCG (p < 0.05), se estimaron puntajes de propensión sobre la base de éstos. El criterio principal de valoración (DCG) incluyó todos los subgrupos de defectos. El seguimiento de los RN se mantuvo hasta el primer año de vida. Se consideró indicador de exposición a IBP a todos los casos de prescripciones de estos fármacos, incluidas las mujeres que iniciaron la toma de esta medicación hasta 4 semanas antes de la concepción y hasta el fin del primer trimestre del embarazo. El criterio secundario de valoración comprendió los defectos según órganos y sistemas.
Resultados
La población en estudio incluyó 840 968 RN vivos (con 34 925 nacimientos múltiples). Se diagnosticaron 21 985 casos de DCG durante el primer año de vida (2.6%). A lo largo del tiempo se observó un incremento en el uso de IBP durante el embarazo, con el omeprazol como el agente más comúnmente prescripto dentro de este grupo.
Se registró exposición materna a IBP en 5 082 RN, de los cuales 174 (3.4%) fueron diagnosticados con un DCG; en comparación con 21 811 casos (2.6%) en 835 886 RN del grupo sin exposición (OR no ajustado de prevalencia 1.31, IC 95% 1.12 a 1.53; OR de prevalencia ajustado por puntuación de propensión, 1.23, IC 95% 1.05 a 1.44). Durante el primer trimestre, que fue la ventana de tiempo de exposición de principal interés, un total de 118 de 3 651 niños expuestos a IBP presentaron algún DCG (3.2%), en comparación con 21 867 entre 837 317 RN en el grupo no expuesto (2.6%). No se comprobó una asociación significativa entre el riesgo de defectos congénitos y el uso de IBP durante el primer trimestre (OR de prevalencia ajustado, 1.10, IC 95% 0.91 a 1.34). Entre las mujeres expuestas a IBP en las 4 semanas previas a la concepción, se observó un aumento significativo en el riesgo de presentar DCG en su descendencia (OR de prevalencia ajustado, 1.39, IC 95% 1.10 a 1.76). No se encontró asociación significativa entre riesgo de DCG y uso de cualquier IBP durante el primer trimestre; sólo para el lanzoprazol se observó asociación significativa entre riesgo aumentado y su uso en las 4 semanas previas a la concepción.
Si bien los análisis secundarios mostraron que no hubo aumento significativo en la prevalencia de defectos congénitos en hijos de mujeres expuestas a IBP en el primer trimestre del embarazo, se observó un riesgo aumentado de malformaciones cardíacas y de las vías urinarias asociado a la exposición a estos fármacos dentro de las 4 semanas previas a la concepción. Los análisis post-hoc restringidos al omeprazol no mostraron asociaciones significativas entre cualquier subgrupo específico de defectos congénitos y la exposición al omeprazol o a cualquier IBP durante el primer trimestre. No obstante, estos análisis abarcaron una pequeña cantidad de casos.
Para evaluar la robustez de los resultados se efectuaron análisis adicionales de los casos con exposición en las 4 semanas previas a la concepción, tomando en cuenta las dosis diarias recibidas y la duración del tratamiento. Se encontró que en quienes no habían llegado a recibir suficientes dosis como para estar bajo exposición continua más allá del momento de la concepción, sus hijos presentaban mayor riesgo de DCG en sus hijos (OR de prevalencia ajustado, 1.53, IC 95% 1.22 a 1.92); mientras que los hijos de quienes sí habían recibido la prescripción de IBP y habían tomado suficientes dosis como para estar bajo exposición durante el primer trimestre, no mostraban asociación significativa con mayor riesgo de DCG (OR de prevalencia ajustado, 1.12, IC 95% 0.94 a 1.35). La exposición durante el periodo de mayor susceptibilidad a teratógenos (3 a 8 semanas posconcepción), no demostró en los análisis una asociación significativa con mayor riesgo de DCG. Tampoco se encontraron correlaciones significativas al incluir en el análisis datos del índice de masa corporal y el consumo de alcohol. Las estimaciones de riesgo de defectos congénitos asociados con exposición a IBP en cualquier momento del primer trimestre no mostraron grandes diferencias con los obtenidos para la exposición en las 4 semanas previas a la concepción.
Discusión
Los hallazgos de este estudio de nivel nacional mostraron que no hubo asociaciones significativas entre el riesgo de DCG y el uso de agentes IBP durante el primer trimestre del embarazo. Con excepción del rabeprazol, para el cual los datos son escasos, las estimaciones de riesgo de defectos congénitos asociados con la exposición a agentes IBP individuales fueron similares. Tampoco se encontraron asociaciones significativas al analizar subgrupos de DCG por órganos y sistemas.
Cuando se incluyó en el análisis principal la exposición dentro de las 4 semanas previas a la concepción, se observó una asociación significativa con DCG, que no se comprobó entre mujeres que habían recibido prescripciones en el primer trimestre del embarazo. Asimismo, esta correlación sólo se observó entre mujeres que habían recibido estos agentes antes de la fecha estimada de la concepción, y que no habían tomado suficientes dosis de IBP como para tener la posibilidad teórica de exposición más allá de la concepción. Todos los demás análisis realizados arrojaron resultados concordantes con los del análisis principal.
La asociación significativa observada entre DCG y exposición a fármacos IBP durante las 4 semanas previas a la concepción, tanto en el análisis principal como en los secundarios, podría representar un factor de confusión no considerado; o bien ser producto del azar. Es poco probable que haya existido algún efecto por acumulación en las etapas más iniciales de la gestación debido a la exposición antes de la concepción, ya que la vida media en plasma de los agentes IBP es de sólo 1 a 2 horas.
Los resultados de este estudio son coincidentes con los hallazgos de investigaciones previas llevados a cabo sobre diversos tipos de poblaciones, las cuales no mostraron incrementos significativos del riesgo de DCG asociados con el uso de agentes IBP. Esta investigación se llevó a cabo sobre una población sustancialmente mayor que las evaluadas en estudios previos, y los autores señalan que los resultados permiten confirmar los informes previos, tanto respecto al omeprazol como a los demás IBP.
La estrategia utilizada para obtener los datos podría ser origen de ciertos sesgos, tanto por clasificación errónea de ciertos DCG, como por la definición de exposición. Los autores consideran que los análisis efectuados permiten disminuir el efecto de estas limitaciones, y expresan que en el caso de los análisis por subgrupos de DCG, los resultados deben evaluarse con precaución.
Como conclusión, el presente estudio no demostró una asociación significativa entre el riesgo de DCG y la utilización de fármacos IBP durante el primer trimestre del embarazo. Los autores expresan que los resultados permiten asegurar que tanto el omeprazol en particular como los fármacos IBP en general pueden ser utilizados durante el primer trimestre del embarazo en forma relativamente segura.