Introducción y objetivos

La obesidad y el sobrepeso son cuadros epidémicos que afectan la regulación de la glucosa y generan resistencia a la insulina, con el consiguiente aumento del riesgo de diabetes tipo 2. A su vez, existiría una asociación entre la obesidad y diferentes tipos de cáncer. Los mecanismos implicados en dicha correlación propuestos hasta el momento son variados. Por ejemplo, la hiperglucemia y la hiperinsulinemia generadas por el consumo excesivo de alimentos generan un entorno nutritivo y abundante en factores de crecimiento para las células cancerosas. Esto favorece la iniciación y el crecimiento del tumor. Además, la obesidad se asoció con inflamación crónica e inmunosupresión, cuadros que favorecen la aparición de cáncer. Otro mecanismo posible es el aumento de la disponibilidad de estrógenos en mujeres obesas, con la consiguiente estimulación del crecimiento tumoral.

La metformina es un antihiperglucemiante empleado para el tratamiento de primera línea de los pacientes con diabetes tipo 2. La metformina también se utiliza en mujeres con poliquistosis ovárica que presentan trastornos menstruales e infertilidad y es de utilidad para la prevención de la diabetes en presencia de obesidad y síndrome metabólico. Según lo informado en estudios epidemiológicos, este fármaco disminuye el riesgo de cáncer y mejora los resultados del tratamiento oncológico en pacientes diabéticos.

La presente investigación se llevó a cabo con el objetivo de evaluar los mecanismos biológicos implicados en los efectos antitumorigénicos de la metformina.

Efectos antitumorigénicos de la metformina

Los efectos anticancerosos de la metformina sobre el crecimiento tumoral serían directos e indirectos. Hasta el momento no queda claro cuál es la importancia relativa de dichas consecuencias. Los efectos indirectos de la metformina se vincularían con la inhibición de la gluconeogénesis hepática y la consiguiente reducción de la estimulación de la proliferación tumoral generada por los factores de crecimiento. Los efectos directos o celulares de la metformina estarían mediados por la disminución de la producción de adenosín trifosfato (ATP) a nivel mitocondrial y el aumento consecuente del estrés energético. Esto generaría la muerte de las células tumorales. La metformina también inhibe la vía de la diana de rapamicina en células de mamíferos (mTOR) mediante mecanismos independientes de la proteína quinasa activada por adenosín monofosfato (AMPK). No obstante, luego de la exposición a la metformina también se observa la activación de la AMPK. Dicho efecto resulta en la regulación de múltiples vías de señalización que controlan la proliferación celular, incluida la inhibición de la vía mTOR.

Tanto la hiperinsulinemia como los niveles del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1) y de su receptor (IGF-1R) son importantes para la generación y la progresión de los tumores endometriales y ováricos. Además, la señalización generada por el IGF-1R resulta en la activación de la vía PI3K/Akt/mTOR. La alteración de la vía mTOR se relaciona con la carcinogénesis endometrial. También son comunes las mutaciones y amplificaciones de la subunidad catalítica de la PI3K, la PIK3CA, lo cual resulta en la hiperactivación de la vía mTOR. Asimismo, el cáncer de ovario se asoció con la mutación, la amplificación o la expresión aberrante de componentes de la vía mTOR, como Akt, PI3K y PTEN. Puede concluirse que la hiperactivación de la vía mTOR es frecuente en presencia de cáncer de ovario o endometrio. Esto puede favorecer los efectos antitumorigénicos de la metformina.

Estudios clínicos sobre la metformina, el cáncer de endometrio y el cáncer de ovario

De acuerdo con la información disponible, la metformina disminuye el crecimiento celular y tumoral en presencia de diferentes tipos de cáncer, incluidos el de endometrio y ovario. También se halló que la acción de la droga mediada por la activación de la AMPK disminuye el crecimiento de las células cancerosas endometriales al inhibir la vía mTOR. Asimismo, la combinación de metformina con paclitaxel o cisplatino resultó en un efecto sinérgico antiproliferativo sobre las células cancerosas endometriales. En mujeres con poliquistosis ovárica, el tratamiento con metformina durante 6 meses se asoció con una disminución de la invasión del endometrio por parte de las células cancerosas.

Los estudios disponibles sobre el efecto de la metformina en presencia de cáncer de ovario indicaron una inhibición de la proliferación, la migración, la angiogénesis, la invasión y la adhesión celular. Los efectos del fármaco tuvieron lugar tanto en presencia como en ausencia de resistencia al cisplatino. Además, la administración de metformina combinada con carboplatino y cisplatino ejerció un efecto sinérgico sobre las células cancerosas de origen ovárico. La metformina también inhibió las células madre vinculadas con el cáncer de ovario. Se sugiere que la eficacia antitumorigénica de la metformina depende de la composición metabólica del hospedero. En este sentido, la droga sería más eficaz en presencia de obesidad y resistencia a la insulina.

Cuestiones epidemiológicas

Cáncer de endometrio

El cáncer de endometrio es el tipo de cáncer más común del tracto genital femenino. Su frecuencia es creciente debido al envejecimiento de la población y a cuestiones vinculadas con la dieta y con aspectos endocrinos como la obesidad. De hecho, la obesidad, la diabetes y la resistencia a la insulina son factores de riesgo para la aparición de cáncer de endometrio. Además, la obesidad aumenta el riesgo de mortalidad en presencia de cáncer de endometrio. La mayoría de las pacientes presentan carcinoma endometrial tipo I. Este tipo de carcinoma es endometrioide, se asocia con obesidad e hiperestrogenemia, se observa principalmente en mujeres caucásicas y jóvenes y tiene un pronóstico favorable. En cambio, el carcinoma endometrial tipo II es más grave, se manifiesta en mujeres posmenopáusicas y en un porcentaje mayor de afroamericanas y tiene un pronóstico desfavorable. Tanto la obesidad como la diabetes son factores de riesgo de cáncer de endometrio tipo I y tipo II.

Según la información disponible, las mujeres diabéticas con carcinoma de endometrio que reciben tratamiento con metformina tienen un riesgo considerablemente menor de fallecer en comparación con las mujeres que no reciben dicho fármaco. Este hallazgo coincide con lo informado en otros estudios. Es posible que la metformina sea de utilidad para disminuir la mortalidad en general, en tanto que su efecto específico sobre la mortalidad vinculada con el cáncer aún no queda claro. La información sobre la asociación entre el tratamiento con metformina y el riesgo de cáncer de endometrio no arrojó resultados promisorios. Puede concluirse que la metformina sería una droga promisoria para la prevención del carcinoma de endometrio dado que la enfermedad se vincula con índices elevados de obesidad y diabetes. Es necesario contar con estudios adicionales que permitan definir el papel de este fármaco con mayor precisión.

Cáncer de ovario

El carcinoma epitelial de ovario es uno de los tipos de cáncer más agresivos y se asocia con una supervivencia del 30% al 40% luego de 5 años de seguimiento. De acuerdo con los datos disponibles, la obesidad es un factor de riesgo significativo para la aparición de cáncer de ovario. Además, afecta el pronóstico en forma negativa y aumenta el riesgo de muerte. En estudios recientes se informó que la metformina disminuye el riesgo de cáncer de ovario y mejora el pronóstico de la enfermedad en pacientes diabéticas. Los beneficios de la droga tuvieron lugar aun al considerar el estadio, el grado y la histología tumorales, así como la quimioterapia aplicada, el índice de masa corporal y la citorreducción quirúrgica.

Estudios sobre el uso prequirúrgico de la metformina

El antígeno Ki-67 es una proteína nuclear implicada en el proceso de proliferación celular considerada un marcador para demostrar los efectos de las drogas en pacientes con cáncer que serán intervenidos quirúrgicamente. Los estudios sobre este tema realizados en mujeres con cáncer de mama tratadas con metformina arrojaron resultados heterogéneos. Mientras que en algunos trabajos se observó una disminución significativa del índice Ki-67, en otra investigación la droga no disminuyó dicho índice. Es posible que los efectos antitumorigénicos de la metformina tengan lugar a nivel sistémico y se vinculen con la mejoría del estado metabólico de las pacientes.

Hasta el momento se cuenta con diferentes estudios sobre el empleo prequirúrgico de metformina en pacientes con carcinoma de endometrio. En uno de los protocolos se incluyeron mujeres obesas con carcinoma de endometrio que serían sometidas a un procedimiento de estadificación quirúrgica. El tratamiento con metformina disminuyó significativamente el nivel de Ki-67. Dicha reducción fue del 21.9% entre las mujeres que respondieron al tratamiento, es decir, que presentaron una disminución considerable del nivel del antígeno. La reducción de los valores de glucemia sólo fue significativa entre las pacientes que respondieron al tratamiento. Además, la respuesta se asoció con índices Ki-67 significativamente superiores antes de iniciar el tratamiento. En consecuencia, es posible que los tumores más sensibles a la metformina sean aquellos con un nivel de proliferación celular más elevado. A diferencia de lo antedicho, en otro ensayo de diseño similar al mencionado no se verificó una disminución del índice Ki-67 ante la administración de metformina.

Estudios clínicos sobre el tratamiento con metformina y en pacientes con cáncer

En la actualidad se realizan diferentes investigaciones sobre el empleo de metformina para el tratamiento de pacientes oncológicos. Entre las ventajas del fármaco se destaca el bajo costo, la administración por vía oral y la escasa toxicidad. En un estudio a corto plazo se demostró que el tratamiento con metformina durante un período de un mes disminuyó la proliferación, el tamaño y la cantidad de focos de criptas aberrantes colorrectales, un marcador endoscópico de carcinoma colorrectal. También se observaron beneficios ante el tratamiento combinado con metformina y temsirolimus en presencia de tumores sólidos. En otro trabajo, la combinación de exemestano con metformina y rosiglitazona en mujeres obesas posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico positivo para receptores hormonales resultó bien tolerada. Se aguarda la obtención de los resultados adicionales sobre el empleo de metformina en pacientes con carcinomas ginecológicos. 

Conclusión

La información disponible sobre la utilidad de la metformina para la prevención y el tratamiento del cáncer es creciente e incluye al cáncer de ovario y de endometrio. Dada la asociación entre la obesidad, la resistencia a la insulina y el riesgo de carcinoma de ovario y de endometrio, la metformina es un fármaco potencialmente útil, tanto en términos preventivos como terapéuticos. No obstante, es necesario contar con estudios adicionales que permitan evaluar si la utilidad de la metformina sólo tiene lugar en la población con obesidad o resistencia a la insulina. Asimismo, hasta el momento se desconoce si el efecto de la droga se asocia en mayor medida con sus acciones directas, indirectas o ambas. Finalmente, se desconoce la dosis más apropiada de metformina para el tratamiento de los pacientes con cáncer.