Introducción

Las metástasis peritoneales pueden causar obstrucción intestinal y ascitis maligna. Los tumores asociados con metástasis peritoneales son diversos; por ejemplo, el 5% de los cánceres colorrectales se vinculan con metástasis peritoneales al momento del diagnóstico, un fenómeno que tiene lugar en alrededor del 9% de los pacientes con cáncer pancreático y en el 46% de las mujeres con cáncer de ovario. Sin embargo, en un porcentaje considerable de casos, el origen del tumor primario se desconoce (tumor primario desconocido [TPD]). El pronóstico de los enfermos con TPD es muy desfavorable, con una mediana de supervivencia de 2 a 12 meses.

Hasta hace poco tiempo, las metástasis peritoneales se consideraban una entidad prácticamente intratable, independientemente del tumor primario, ya que por lo general son resistentes a la quimioterapia; en este contexto, la identificación del tumor primario no se consideraba demasiado relevante. Sin embargo, esta perspectiva se ha modificado considerablemente desde la introducción de la cirugía de las metástasis peritoneales y la quimioterapia intraperitoneal, destinada a reducir el tamaño de los tumores. Diversos estudios revelaron resultados muy alentadores con este abordaje, en pacientes con cáncer colorrectal, de apéndice, de ovarios y gástrico. No obstante, en este escenario, la identificación del tumor primario asume una importancia decisiva.

Las verdaderas incidencia y prevalencia de metástasis peritoneales con TPD no se conocen con exactitud. El objetivo del presente estudio de población fue analizar la incidencia, el tratamiento y la supervivencia de pacientes con metástasis peritoneales y TPD.

Pacientes y métodos

En el Eindhoven Cancer Registry se recoge información de todos los nuevos pacientes con cáncer, asistidos en la región sur de los Países Bajos. La región, señalan los autores, incluye diez hospitales públicos, seis departamentos de anatomopatología y dos instituciones de radioterapia para una población de 2.4 millones de habitantes. Se identificaron todos los pacientes con TPD desde 1984 hasta 2011. Los TPD se definieron como aquellos para los cuales no se identificó la localización del tumor primario, independientemente de las pruebas diagnósticas realizadas. Para el estudio se excluyeron los tumores primarios del peritoneo (mesoteliomas). Se identificaron los pacientes con pronóstico favorable y los enfermos con pronóstico desfavorable según los criterios de la European Society for Medical Oncology (ESMO). El grupo de tumores con pronóstico favorable abarcó a las mujeres con adenocarcinoma seroso papilar del peritoneo (con una única localización metastásica) y los pacientes con tumores carcinoides. Los sitios de las metástasis a distancia se registraron con el sistema de la International Classification of Disease-Oncology (ICD-O). A partir de los datos de las Municipal Administrative Databases se conoció el estado vital de los enfermos, al 1 de enero de 2012.

Las diferencias entre los pacientes y las características de los tumores se analizaron con pruebas de chi al cuadrado; los períodos de diagnóstico se clasificaron en tres grupos: 1984 a 1992, 1993 a 2001 y 2002 a 2010. Se calcularon los índices de incidencia estandarizados por edad (IIE) cada cinco años; la supervivencia cruda se estimó con curvas de Kaplan-Meier; las comparaciones se efectuaron con pruebas de orden logarítmico. Mediante modelos de variables múltiples se identificaron los factores relacionados con la supervivencia.

Resultados

A 9 643 enfermos se les diagnosticó TPD; 1 051 de ellos (11%) presentaron metástasis peritoneales. El 58% presentó metástasis peritoneales como única localización metastásica, en tanto que en el 42% de los pacientes se comprobaron metástasis en otras localizaciones.

En el período más reciente de análisis, la frecuencia de metástasis peritoneales como única localización metastásica fue significativamente más baja; la utilización de quimioterapia aumentó del 8% en el primer período al 16% en el último (p = 0.003 y p = 0.016, respectivamente). En la totalidad del lapso de estudio, el 15% de las mujeres (n = 98) recibió quimioterapia, en comparación con el 10% de los hombres (p = 0.021). Los sujetos que recibieron quimioterapia fueron, por lo general, más jóvenes y tuvieron menos enfermedades intercurrentes (p < 0.0001 en los dos casos). Desde 2005, la incidencia de TPD se mantuvo relativamente estable en ambos sexos, en alrededor de 1.5 por cada 100 000 personas/años.

En la totalidad de la cohorte, la mediana de la supervivencia global fue de sólo 42 días (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 39 a 47 días), y se mantuvo similar en el transcurso del tiempo.

Los enfermos con metástasis peritoneales como única localización metastásica tuvieron una mediana de supervivencia de 44 días, en comparación con 40 días en los pacientes con metástasis peritoneales y otras localizaciones metastásicas. La mediana de la supervivencia en los sujetos que no recibieron quimioterapia fue de 36 días, considerablemente inferior a la de los pacientes sometidos a quimioterapia (218 días; p < 0.0001). La mediana de la supervivencia fue sustancialmente más favorable en los pacientes con tumores carcinoides, en comparación con los enfermos con otros subtipos histológicos. La mediana de la supervivencia fue de 7.3 semanas y 5.6 semanas en los sujetos con pronóstico favorable y desfavorable, respectivamente, según los criterios de la ESMO (p < 0.001). En los análisis de variables múltiples, la mayor edad, la presencia de más enfermedades intercurrentes, el pronóstico desfavorable según las pautas de la ESMO y la no indicación de quimioterapia fueron factores asociados con un mayor riesgo de mortalidad.

Discusión

Un estudio de los Países Bajos reveló que la enfermedad metastásica con TPD representa la séptima causa más común de enfermedad maligna; el 11% de estos pacientes presentan metástasis peritoneales. El tratamiento de este último grupo de sujetos siempre es complicado, más aun cuando el origen del tumor primario se desconoce.

En el contexto del pronóstico sumamente desfavorable de estos enfermos, tradicionalmente, la identificación del tumor primario no ha sido un objetivo diagnóstico primario. Sin embargo, en la actualidad se dispone de algunas estrategias terapéuticas que pueden mejorar considerablemente la supervivencia, especialmente cuando el tumor primario logra ser identificado. Para ello, la tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis tiene un papel decisivo. Para algunos grupos, la tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés) podría ser, incluso, de mayor utilidad (24% al 40% de los casos) en comparación con la TC o la resonancia magnética nuclear (identificación de los tumores primarios en el 20% al 27% de los enfermos). En dos estudios, la PET modificó el abordaje terapéutico del 35% de los sujetos con TPD. Sin embargo, la precisión de la PET, una técnica no disponible en todos los escenarios, no parece apropiada en el caso de metástasis peritoneales diseminadas.

Los marcadores tumorales pueden ser de ayuda en algunos casos. En un estudio, los niveles del CA 125 se encontraron elevados en el 80% de las mujeres con cáncer de ovario avanzado; no obstante, los valores de este marcador son difíciles de interpretar en las pacientes con metástasis peritoneales ya que éste aumenta en casi la totalidad de los enfermos con ascitis.

La inmunohistoquímica destinada a la detección de diversos antígenos tumorales también puede ser útil. La determinación de los niveles séricos de alfa-fetoproteína, cromogranina A y antígeno prostático específico puede ser de ayuda para descartar tumores extragonadales de células germinales, tumores neuroendocrinos potencialmente curables y cánceres de próstata pasibles de terapia hormonal, respectivamente. Es posible que en el futuro cercano el estudio genético ayude a identificar mutaciones genéticas específicas de ciertos tumores.

Según las normativas de la ESMO, el diagnóstico, el tratamiento y el seguimiento de los enfermos con TPD se basan en la distinción primaria de dos grupos de enfermos: mujeres con adenocarcinoma seroso papilar y pacientes con tumores neuroendocrinos primarios, asociados con mejor pronóstico por su respuesta favorable a la quimioterapia, y el resto de los pacientes, con pronóstico muy adverso y una supervivencia de 6 a 10 meses como máximo.

En el presente trabajo, los enfermos con pronóstico desfavorable tuvieron una mediana de supervivencia de 5.6 semanas, en comparación con 7.3 semanas en los pacientes con pronóstico favorable (p < 0.001). En el último grupo, los niveles de lactato deshidrogenasa, el estado general y el recuento de glóbulos blancos son factores predictivos de la evolución. En función de estos hallazgos se crearon escalas de predicción que permiten clasificar los enfermos en aquellos con riesgo bajo, intermedio y alto, vinculados con una mediana de supervivencia de 36, 11 a 14 y 5 a 8 meses, respectivamente.

En el presente trabajo, la mediana de la supervivencia fue de 42 días. Los pacientes que recibieron quimioterapia presentaron una supervivencia considerablemente más favorable, respecto de los enfermos que no recibieron quimioterapia; sin embargo, señalan los autores, por las características del estudio, estos resultados deben ser interpretados con cautela.

Actualmente, algunos pacientes con metástasis peritoneales tienen probabilidades de presentar una supervivencia relativamente prolongada; los enfermos con seudomixoma peritoneal de origen apendicular son un ejemplo. En estos casos, la cirugía destinada a reducir el tamaño de los tumores en combinación con la quimioterapia intraperitoneal hipertérmica se ha asociado con índices de supervivencia de 16 años, incluso en pacientes con enfermedad diseminada. En enfermos con metástasis peritoneales de origen colorrectal, ovárico y gástrico también se refirieron resultados muy alentadores con este abordaje. Los agentes biológicos y la quimioterapia basada en platino son especialmente útiles en los sujetos con metástasis peritoneales de origen colorrectal y ovárico, respectivamente. En los carcinoides, los análogos de la somatostatina y el tratamiento con octreotida pueden modificar considerablemente la evolución.

En conclusión de los autores, los resultados del presente trabajo indican que las metástasis peritoneales asociadas con TPD confieren, incluso en la actualidad, un pronóstico muy desfavorable. Sin embargo, debido a que hoy se dispone de ciertas estrategias terapéuticas relativamente eficaces, la identificación del tumor primario debe ser un objetivo principal. Para aquellos enfermos en quienes éste no se llega a definir, deberán analizarse nuevos abordajes de tratamiento.