Introducción

Varios estudios demostraron que los pacientes con alteraciones en la tolerancia a la glucosa presentan diabetes tipo 2 (DBT2) tras algunos años de seguimiento, incluso cuando se realizan intervenciones aparentemente eficaces, como cambios en el estilo de vida y tratamiento con metformina. En un estudio chino se observó que, en individuos con menor tolerancia a la glucosa, el 80% de aquellos en quienes se modificó el estilo de vida tenía DBT2 tras 20 años de seguimiento, en comparación con el 93% en los sujetos control sin esta intervención.

Existen pruebas de que la adiposidad central provoca dislipidemia, alteración de la glucemia e hipertensión arterial, y la hiperglucemia aparece como consecuencia de la alteración progresiva de la función de las células beta. Tras varios años, estos cambios metabólicos desencadenan DBT2. No obstante, ésta es una afección heterogénea y se cree que se podría realizar prevención en la etapa previa de tolerancia normal a la glucosa con resistencia a la insulina. Hace más de 50 años se observó que la hipertrigliceridemia se relacionaba con la resistencia a la insulina y, en 1982, se postuló que los niveles aumentados de triglicéridos podrían desencadenar esta resistencia y, al mismo tiempo, esta última podría agravar la hipertrigliceridemia. En 1988 se denominó síndrome X (y posteriormente, síndrome metabólico) a la combinación de alteraciones metabólicas que incluyen dislipidemia, hipertensión arterial, hiperglucemia y obesidad central; la resistencia a la insulina sería una causa en común a todas ellas.

La hiperinsulinemia compensatoria por resistencia a la insulina aumenta el flujo de ácidos grasos y la producción hepática de triglicéridos, y reduce los valores de colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc). A partir de estudios de asociación del genoma completo surgieron nuevas pruebas que avalan la hipótesis del círculo vicioso, pero los autores postulan que la dislipidemia, y no necesariamente la hipertrigliceridemia únicamente, es un factor causal de la resistencia a la insulina.

Las lipoproteínas de alta densidad (HDL) mejoran la secreción de insulina por parte de las células beta y la supervivencia de éstas, y aumentan la sensibilidad a esta hormona en los tejidos blanco, como la grasa, el músculo y el hígado. Algunos de los efectos dependen de su capacidad de suprimir la óxido nítrico sintasa y la sintasa de ácidos grasos, además de su papel en la homeostasis del colesterol y la regulación del depósito de grasas. La apolipoproteína A1, componente fundamental de las HDL, facilita la captación de glucosa en los miocitos e inhibe la gluconeogénesis en los hepatocitos. Existe correlación inversa importante entre las HDL y las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), por lo que se cree que también éstas desempeñan una función sobre la sensibilidad a la insulina. Se postula que los principales mecanismos por los que la hipertrigliceridemia y los niveles bajos de HDLc inducen resistencia a la insulina serían la lipotoxicidad, la inflamación y el estrés del retículo endoplasmático y, si bien el primer fenómeno parece ser la causa principal, es posible que existan casos en los que la dislipidemia provoque directamente inflamación y estrés en el retículo endoplasmática, sin lipotoxicidad. Asimimso, la resistencia a la insulina estimula la lipogénesis y la síntesis de colesterol, por lo que en el tejido adiposo se generan cantidades excesivas de ácidos grasos libres que son transferidos al hígado, lo que aumenta la producción de VLDL; hay mayor trigliceridemia y menores niveles de HDLc (por acción de la proteína de transferencia de ésteres del colesterol [PTEC] y mayor eliminación renal de HDLc). Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) no parecen modular considerablemente la sensibilidad a la insulina, si bien son capaces de afectar la función de las células beta.

Estudios epidemiológicos y genéticos

En un estudio se hizo el seguimiento de 770 hombres que habían participado en censos de salud 20 años antes y, luego de ajustar los resultados por el índice de masa corporal (IMC), se observó que los valores bajos de HDLc, pero no la hipertrigliceridemia, era un factor de predicción independiente de resistencia a la insulina 20 años después. En 1 004 descendientes de los participantes del estudio Framingham se detectó que los valores bajos de HDLc era uno de los principales hallazgos que predecían la aparición de DBT2 en sujetos con intolerancia a la glucosa o alteración de la glucemia en ayunas. En otras investigaciones se observó que la hipertrigliceridemia y la relación entre triglicéridos y HDLc también podían ser marcadores para predecir el riesgo de aparición de esta enfermedad.

Se conocen tres genes relacionados con en el metabolismo de las VLDL (codifican lipoproteínas) que además están involucrados en la resistencia a la insulina: de la lipoproteína lipasa (LPL), la apolipoproteína C3 (ApoC3) y la proteína tipo angiopoyetina 3 (ANGPTL3). Estos genes afectan la lipólisis de los triglicéridos, lo que modifica la captación de ácidos grasos por parte de los órganos blanco. La deficiencia familiar de LPL se ha asociado con diabetes con resistencia a la insulina e hipertrigliceridemia grave, y existen informes de que en estos casos el tratamiento de la dislipidemia puede curar la diabetes, normalizar las pruebas de tolerancia oral a la glucosa y aumentar la sensibilidad a la insulina. Los portadores de la mutación Gly188Glu o la alteración del sitio de clivaje en este gen y quienes presentan variantes que reducen la actividad de la enzima tienen mayor resistencia a la insulina. Los polimorfismos T-455C y C-482T del gen ApoC3 se han correlacionado fuertemente con la presencia de hipertrigliceridemia, y en un estudio se observó que en los portadores de estas variantes la prevalencia de esteatosis hepática no alcohólica era de hasta un 38%, contra 0% en quienes no las portan (p < 0.001); en los primeros existía mayor resistencia a la insulina (p < 0.001). La deficiencia completa de ANGPTL3 se asocia con mayor actividad de lipoproteína lipasa, lo que se acelera la hidrólisis de las VLDL y mejora la sensibilidad a la insulina.

En individuos con alelos B1B1 en el gen que codifica a la PTEC se observan niveles bajos de HDL y mayor resistencia a la insulina, al igual que en sujetos con los polimorfismos funcionales C-514T o G-250A en el promotor del gen que codifica la lipasa hepática. Las mutaciones en los genes ABCA1 y LMNA provocan menor tolerancia a la glucosa y secreción de insulina, o bien hipertrigliceridemia y reducción de los niveles de HDL, con resistencia a la insulina, respectivamente.

En un estudio de aleatorización mendeliana, método por el que se prueba si la asociación entre un biomarcador y un resultado es causal (dado que la variación genética subyacente se debe relacionar con ambos), se detectaron 10 variantes genéticas fuertemente vinculada con los niveles circulantes de triglicéridos. Sin embargo, no se observó correlación entre un mayor número de variantes asociadas con mayor trigliceridemia y un mayor riesgo de DBT2 o mayores niveles de glucemia o insulinemia en ayunas, por lo que se descartó que la hipertrigliceridemia fuera un factor causal de resistencia a la insulina. No obstante, en otro estudio que utilizó esta metodología se verificó que la predisposición genética a niveles bajos de HDLc o hipertrigliceridemia sí se relacionaba con mayor riesgo de DBT2.

Estudios de intervención

Existen pruebas de que las estatinas reducen el riesgo de enfermedad coronaria al disminuir los niveles plasmáticos de colesterol unido a LDL (LDLc), con efecto moderado sobre los triglicéridos y el HDLc. En los últimos 10 años han aparecido informes de asociación entre el uso de estatinas y la aparición de DBT2. Se ha demostrado que la pravastatina mejora la sensibilidad a la insulina, mientras que la simvastatina la empeora. La pitavastatina reduce los valores de LDLc y aumenta los de HDLc y, posiblemente por este efecto, mejora la sensibilidad a la insulina, reduce los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA_1c) en pacientes con diabetes. El ezetimibe, que reduce los niveles de LDLc y de triglicéridos y eleva los de HDLc, parece mejorar la resistencia a la insulina y algunas alteraciones asociadas con la esteatosis hepática no alcohólica. El colesevelam es un quelante de ácidos biliares que reduce los niveles plasmáticos de LDLc y colesterol, y también mejora el control glucémico cuando es utilizado con otros fármacos para la diabetes, aunque no disminuye la resistencia a la insulina.

Los fibratos reducen en un 25% a 50% los triglicéridos plasmáticos y entre el 5% y el 20% los valores de LDLc, y aumentan del 10% al 20% los de HDLc. Si bien hay resultados contradictorios en cuanto al efecto de varios fibratos sobre la glucemia, existen pruebas de que el benzafibrato retrasa el pasaje de estados prediabéticos a diabetes. En un estudio se asoció con mejora en la resistencia a la insulina en pacientes con enfermedad coronaria tras dos años de seguimiento. La infusión de HDL reconstituida produjo una reducción significativa de la glucemia (no relacionada con mejora en la función de las células beta) y, tras 2.5 horas, la insulinemia aumentó, pero no hubo correlación con una menor resistencia a esta hormona. En otra investigación, el uso de inhibidores de la PTEC se vinculó con mejora de la sensibilidad a la insulina, probablemente relacionada con el aumento de los niveles plasmáticos de HDLc.

Conclusiones

El LDLc ha sido excluido como factor relevante en la causalidad de la resistencia a la insulina, pero el papel de las estatinas debe ser explorado con mayor profundidad dado que existen pruebas de su efecto sobre la susceptibilidad a la aparición de diabetes. La hipertrigliceridemia y los niveles bajos de HDLc son factores que predicen, en forma independiente y a largo plazo, la resistencia a la insulina. Numerosos estudios genéticos y de intervenciones farmacológicas avalan esta correlación. Los análisis de aleatorización mendeliana y de biología de sistemas podrían confirmar la relación causal entre la hiperlipidemia y la resistencia a la insulina, además de los mecanismos subyacentes.