Introducción

La nefropatía aguda por medios de contraste (NAMC) es una complicación grave de la administración de estas sustancias. El riesgo de NAMC es bajo en sujetos con función renal normal, pero la probabilidad resulta muy superior en pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) o diabetes.

Los mecanismos patogénicos de la NAMC se relacionan con vasoconstricción, toxicidad tubular directa y elevados índices de estrés oxidativo. Las estatinas han sido asociadas con efectos favorables beneficiosos sobre la función endotelial y la síntesis de óxido nítrico, así como con acciones nefroprotectoras en individuos con IRC. Sin embargo, los datos acerca de la eficacia de las estatinas para la prevención de la NAMC en pacientes de alto riesgo son contradictorios, en general como consecuencia de la escasa cantidad de participantes de los trabajos publicados. De todos modos, en recientes recomendaciones de la European Society of Cardiology se ha sugerido su uso en la prevención de la NAMC en individuos con riesgo aumentado de esta complicación.

En el presente estudio multicéntrico se describen los resultados de una evaluación sobre la administración de rosuvastatina por un período breve, en relación con la incidencia de NAMC en sujetos diabéticos con IRC leve a moderada.

Pacientes y métodos

En este protocolo aleatorizado, prospectivo y controlado participaron individuos con diabetes e IRC que requerían la realización de una angiografía periférica o coronaria, una ventriculografía izquierda o una angioplastia coronaria. El objetivo principal consistió en definir la eficacia y la seguridad de la terapia con estatinas como estrategia de prevención de la NAMC en estos pacientes.

Se incluyeron individuos adultos con diabetes tipo 2 e IRC en estadio 2 o 3, que no habían recibido metformina o aminofilina en las 48 horas previas, o bien estatinas durante al menos los 14 días anteriores al procedimiento. Se excluyeron los pacientes alérgicos a los medios de contraste o las estatinas, así como aquellos sujetos con acidosis, IRC en estadios 0 a 1 o 4 a 5, infarto de miocardio con elevación del segmento ST, insuficiencia cardíaca avanzada, alteraciones de las transaminasas hepáticas, estenosis de las arterias renales, disfunción tiroidea o niveles de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) por debajo de 1.82 mmol/l, entre otros.

Los participantes se dividieron de modo aleatorio para recibir ya sea placebo o bien 10 mg nocturnos de rosuvastatina en los 2 días previos a la administración de un medio de contraste y en los 3 días posteriores a ésta, con una dosis total de 50 mg del fármaco para un período de 5 días. Se indicó además en todos los pacientes un plan de hidratación estandarizado (1 ml/kg/hora de solución salina isotónica a partir de las 12 horas previas al procedimiento y durante las 24 horas posteriores). El medio de contraste utilizado fue iodixanol, de características no iónicas e isoosmolares, con 320 mg de yodo por mililitro.

Se obtuvieron muestras de sangre antes de la distribución aleatoria y a las 48 y 72 horas de la administración del medio de contraste para la determinación de la creatininemia y de otros parámetros. Se recolectaron también muestras de orina antes del procedimiento y después de efectuado éste para la estimación del cociente albuminuria/creatininuria.

Se definió como criterio principal de valoración a la aparición de NAMC (aumento de la creatininemia superior a 0.5 mg/dl [44.2 µmol/l] o de al menos un 25% a las 72 horas de la administración del iodixanol). Otros criterios de valoración determinados a los 30 días del procedimiento fueron la mortalidad por todas las causas, el agravamiento de la insuficiencia cardíaca y la necesidad de diálisis o hemofiltración por síndrome urémico, hipervolemia refractaria, acidosis o hiperpotasemia.

Los datos reunidos se procesaron con pruebas estadísticas específicas, incluidos modelos de regresión logística para la comparación de la incidencia de NAMC entre ambos grupos.

Resultados

Se analizaron los datos de 2 998 participantes; mientras que 1 498 enfermos fueron tratados con rosuvastatina, los restantes 1 500 recibieron placebo. En el 85.9% de los pacientes se efectuó una angiografía coronaria diagnóstica con ventriculografía izquierda (n = 2 575); en los restantes enfermos se llevó a cabo una angiografía diagnóstica coronaria y periférica con ventriculografía izquierda asociada (n = 405; 13.5%) o bien una angiografía periférica (n = 18; 0.6%). En el 53% de los participantes (n = 1 589) se efectuó una angioplastia coronaria, mientras que en el 1% de los casos (n = 30) se realizó un procedimiento vascular periférico.

Se destaca que la incidencia de NAMC fue significativamente menor en el grupo de administración de rosuvastatina, en comparación con el grupo control (2.3% contra 3.9%, en orden respectivo; p = 0.01). Cuando se evaluó por separado a los pacientes con IRC en estadio 2, la incidencia de NAMC fue del 1.5% en el grupo de intervención y del 3.3% en el grupo placebo (p = 0.01). Por consiguiente, se calculó que sería necesario administrar rosuvastatina durante 5 días a 62.5 pacientes para evitar un caso individual de NAMC.

No se reconocieron diferencias significativas entre ambos grupos en términos de los índices de mortalidad por todas las causas o de necesidad de diálisis o hemofiltración. No obstante, se demostró una disminución significativa de la incidencia de agravamiento de la insuficiencia cardíaca entre los individuos que recibieron rosuvastatina (p = 0.02).

Asimismo, en el análisis multivariado, se observó que la rosuvastatina y el nivel de hemoglobina se correlacionaban de modo independiente con un menor riesgo de NAMC. Se definieron como factores predictivos independientes de NAMC la presencia inicial de síndrome coronario agudo, la clase funcional de la insuficiencia cardíaca y una tasa de filtrado glomerular menor de 60 ml/min/1.73 m².

Estos beneficios de la administración de rosuvastatina fueron semejantes en diversos subgrupos. También, el antecedente de uso de estatinas no se asoció con repercusiones sobre la incidencia de NAMC en esta cohorte, de acuerdo con los resultados de una prueba de interacción (p = 0.776).

En otro orden, los niveles de proteína C-reactiva (PCR), colesterol total y LDLc se redujeron de forma significativa en el grupo de tratamiento con rosuvastatina. Por el contrario, la concentración de PCR aumentó significativamente en los individuos que evolucionaron con NAMC. No se reconocieron diferencias significativas entre ambos grupos en relación con los biomarcadores de función hepática y la incidencia de edemas, mialgias o síntomas gastrointestinales.

Siete pacientes experimentaron tanto NAMC como deterioro de la insuficiencia cardíaca, mientras que la cantidad de participantes con sólo una de estas alteraciones fue de 85 y 96 casos, en orden respectivo. Dado que 2 810 enfermos no presentaron estas complicaciones, se presume que los efectos de la rosuvastatina sobre la función cardíaca resultaron independientes de las modificaciones de la función renal.

Discusión

En este protocolo de diseño prospectivo y aleatorizado con gran cantidad de participantes, se observó que la indicación de rosuvastatina durante 5 días (dosis total de 50 mg) se asoció con reducción de la incidencia de NAMC en pacientes diabéticos tipo 2 con IRC. Estos resultados se consideran clínicamente relevantes en virtud de que la NAMC es una complicación grave en pacientes con antecedentes de disfunción renal.

Se reconocieron ciertos marcadores independientes que se vinculaban con mayor probabilidad de NAMC, como la anemia, la clase funcional de la insuficiencia cardíaca, el síndrome coronario agudo y la baja tasa de filtrado glomerular. Estos factores de riesgo son congruentes con los informados en modelos previos y resultan de fácil identificación, por lo que permiten la implementación de medidas profilácticas.

En este análisis, la rosuvastatina redujo en forma significativa el riesgo de NAMC, incluso en pacientes con niveles normales de lípidos; en consecuencia, en forma conjunta con la hidratación, las estatinas podrían indicarse en los individuos diabéticos con IRC leve que recibirán medios de contraste.

En el análisis de subgrupos, los efectos favorables de la terapia con rosuvastatina se destacaron de forma especial en los pacientes con IRC estadio 2. No obstante, en la práctica clínica actual, no se recomienda la prevención de la NAMC en estos individuos, a pesar de que incluso leves aumentos de la creatininemia han sido vinculados con peor pronóstico, en forma independiente de los niveles iniciales. En cambio, la profilaxis con rosuvastatina fue menos eficaz en los participantes con anemia. Se reconoce que las capas más externas de la médula renal son más susceptibles a la isquemia; los medios de contraste modifican la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno, por lo cual el trasporte de este elemento hacia los tejidos periféricos puede reducirse, con la consecuente inducción de NAMC. La anemia es una comorbilidad frecuente en pacientes con nefropatía y se origina en la menor vida media de los eritrocitos, la inhibición de la eritropoyesis y la deficiencia de hierro y folatos. En este ensayo, aunque no se dispuso de los valores de hemoglobina luego del procedimiento, se observó que la hemoglobinemia basal era menor en los individuos que evolucionaron con NAMC.

Los mecanismos protectores de las estatinas en relación con la NAMC no han sido definidos. Se presume que la inflamación forma parte de la patogenia de esta complicación, en virtud del reconocimiento de mayores concentraciones de PCR en los participantes que evolucionaron con NAMC en este análisis. La administración de rosuvastatina durante la exposición a los medios de contraste podría reducir la respuesta inflamatoria, como se informó en el estudio Justification for the Use of Statins in Prevention – an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER). En otro ensayo anterior, se señaló que la exposición a las estatinas disminuye la apoptosis de las células tubulares renales, con aumento asociado de las vías de señalización vinculadas con la supervivencia celular.

En relación con el menor deterioro funcional de la insuficiencia cardíaca en el grupo de intervención, se postula la participación del efecto inotrópico negativo provocado por la menor inflamación, así como la mejora de la función endotelial y la reducción de la formación de radicales libres del oxígeno y de la actividad simpática, si bien se requiere de mayor investigación para definir los mecanismos exactos involucrados.

Las estatinas se caracterizan por efectos pleiotrópicos relacionados con disminución de la inflamación sistémica, como se comprueba para la disminución de los niveles de PCR. Dado que este biomarcador es parte del proceso de deterioro de la función del endotelio, la inflamación mediada por la PCR podría constituir el vínculo entre el mayor deterioro funcional de la insuficiencia cardíaca y la NAMC. En este ensayo clínico, la administración de rosuvastatina por un período breve provocó una disminución del nivel de PCR, menor incidencia de NAMC y reducción del deterioro funcional de la insuficiencia cardíaca, si bien son necesarios nuevos estudios para confirmar estos resultados.

Conclusiones

La administración de 10 mg diarios de rosuvastatina durante 5 días se correlacionó con una disminución de la incidencia de NAMC en pacientes con diabetes tipo 2 e IRC que no recibían estatinas en forma previa.