EFECTO FAVORABLE DE VILDAGLIPTIN SOBRE EL PRECONDICIONAMIENTO ISQUÉMICO EN PACIENTES CON DIABETES TIPO 2 Y ENFERMEDAD CORONARIA

San Pablo, Brasil: En pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad coronaria, vildagliptin mantuvo la protección del precondicionamiento en situaciones de isquemia inducida por estrés, lo que sugiere una buena alternativa terapéutica en esta población.

Diabetes Care 36(6):1654-1659

Autores:
Rahmi RM, Uchida AH, Ramires JA

Institución/es participante/s en la investigación:
University of São Paulo

Título original:
Effect of Hypoglycemic Agents on Ischemic Preconditioning in Patients With Type 2 Diabetes and Symptomatic Coronary Artery Disease

Título en castellano:
Efecto de Agentes Hipoglucemiantes sobre el Precondicionamiento Isquémico en Pacientes con Diabetes Tipo 2 y Enfermedad Coronaria Sintomática

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.77 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Cardiología  Diabetología  Farmacología  Geriatría  Medicina Interna  Nutrición

Introducción
El precondicionamiento isquémico (PI) es un mecanismo protector mediante el cual episodios cortos y recurrentes de isquemia miocárdica pueden proteger de lesión isquémica prolongada y, por tanto, limitar el tamaño del infarto. Este mecanismo puede reducir la gravedad de la isquemia miocárdica asociada con la angioplastia coronaria, con la cirugía de derivación coronaria y con la prueba de ejercicio. Los pacientes con enfermedad cardíaca isquémica crónica notan que el dolor anginoso asociado con el ejercicio inicial se atenúa y hasta desaparece con el reposo y pueden reiniciar el ejercicio. Este fenómeno –denominado de warm-up, calentamiento o de superación de la angina– ha sido relacionado con el PI y documentado en numerosos estudios con pruebas de ejercicio seriadas. Los fenómenos asociados con el PI son complejos e incluyen adenosina, receptores para adenosina, activación de los canales de K_ATP y la isoforma e de la proteína quinasa C, entre otros. La apertura de los canales K_ATP de los miocitos cardíacos parece contribuir a la protección vinculada con el PI.
Los fármacos que inhiben el K_ATP, como las sulfonilureas (SFU), se relacionan con la pérdida del PI.Glibenclamida que se une a estos canales en los miocitos cardíacos y en el músculo liso vascular (SUR2A [sulphonylurea receptor] y SUR2B) y puede conducir a efectos adversos cardiovasculares (CV). Asimismo, las nuevas SFU, como glimepirida y glicazida, presentan alta afinidad por SUR1, el receptor pancreático, pero baja afinidad por el receptor cardíaco SUR2A y el receptor vascular SUR2B. Por lo tanto, pueden mantener el PI.
Los hipoglucemiantes orales (HGO) son la base para el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2 (DBT2). Además de las SFU, se utilizan repaglinida e inhibidores de la dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4), entre otros. Repaglinida estimula la secreción de insulina mediante la unión al SUR1 de las células beta pancreáticas, en un sitio de unión diferente que las SFU. Inhibe los canales K_ATP de las células beta, los cardiomiocitos y las células musculares lisas no vasculares con afinidad similar, lo que sugiere su efecto sobre el miocardio. Entre los inhibidores de la DPP-4, vildagliptin actúa sobre el sistema de incretinas. Al inhibir a la DPP-4 prolonga la vida media del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), una hormona peptídica intestinal que interviene en la homeostasis de la glucosa y la secreción de insulina. La enzima DPP-4, que se expresa ampliamente en diversos tejidos como riñón, hígado, pulmón e intestino delgado, degrada rápidamente al GLP-1. Por tanto, los inhibidores de la DPP-4 ejercen sus acciones antidiabéticas mediante la potenciación de la activación de receptores de GLP-1 (GLP-1R). Estos últimos se encuentran en el páncreas, el riñón, el estómago, el cerebro, el pulmón y el corazón. La inhibición de la actividad de la DPP-4 modula la acción de péptidos cardioactivos como el péptido natriurético cerebral, el neuropéptido Y y el factor 1 derivado de células del estroma mediante mecanismos de acción no asociados con GLP-1.
Los autores realizaron un estudio prospectivo en el que evaluaron los efectos de repaglinida y vildagliptin sobre el PI en pacientes con DBT2 y enfermedad coronaria (EC).
Diseño de la investigación y métodos
Los participantes de este estudio realizado en Brasil eran pacientes con EC multivascular (con reducción del diámetro intravascular de al menos 2 ramas coronarias mayores > 70%), función ventricular izquierda (VI) conservada (fracción de eyección > 50%) y DBT2 en tratamiento con HGO. Todos los pacientes presentaban pruebas de ejercicio positivas para isquemia miocárdica reproducibles (con depresión horizontal o descendente del segmento ST > 1 mm). Los pacientes no tenían hipertrofia del VI, infarto de miocardio en los últimos 3 meses, insuficiencia cardíaca, miocardiopatía, enfermedad valvular, modificaciones del electrocardiograma o defectos de conducción que pudieran interferir con la interpretación de los cambios del segmento ST. Además, sus funciones renal y hepática eran normales. Asimismo, 5 días antes del inicio del estudio se suspendieron los siguientes fármacos: HGO, bloqueantes cálcicos, betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), bloqueantes del receptor de angiotensina y cafeína. Sólo se permitió el empleo de nitratos para controlar los síntomas de isquemia, pero fueron suspendidos 12 horas antes de las pruebas de ejercicio en cinta sin fin en la fase 1 y 2.
El estudio fue prospectivo y no aleatorizado; los pacientes fueron asignados en forma consecutiva a 2 grupos: grupo con repaglinida, con 42 participantes, y grupo con vildagliptin, con 54 participantes. La fase 1 del estudio fue sin fármacos. Los pacientes fueron evaluados con 2 pruebas de ejercicio (PE1 y PE2), con un intervalo de 30 minutos entre ambas, para identificar isquemia y documentar la magnitud del PI. El objetivo de PE2 fue evaluar la mejora de los parámetros isquémicos. En la fase 2 se administró repaglinida (2 mg 3 veces por día) o vildagliptin (50 mg 2 veces por día) durante 6 días. Al séptimo día, los pacientes realizaron 2 pruebas de ejercicio consecutivas (PE3 y PE4) 60 minutos después de recibir 2 mg de repaglinida o 100 mg de vildagliptin. Las pruebas fueron realizadas 1 hora después del almuerzo para evitar la hipoglucemia.
Para las pruebas de ejercicio se empleó el protocolo de Bruce. El intervalo de tiempo entre las pruebas consecutivas fue de 30 minutos. Sólo la depresión horizontal o descendente del segmento ST fue considerada para el tiempo de inicio de evaluación de la depresión del segmento ST de 1.0 mm (T1.0 mm). Los criterios para interrumpir la prueba de ejercicio comprendieron: depresión del segmento ST > 3 mm, elevación del segmento ST > 2 mm, frecuencia cardíaca máxima de acuerdo con la edad, dolor precordial grave, agotamiento físico, hipotensión arterial grave, hipertensión arterial grave y arritmias complejas o sostenidas. Los parámetros examinados fueron: frecuencia cardíaca y presión arterial de reposo y en el pico de ejercicio, T1.0 mm en segundos, producto presión-frecuencia (PPF) al inicio de la depresión del segmento ST y duración del ejercicio en segundos.
La mejora de los parámetros isquémicos en la PE1 en comparación con la PE2 señala la presencia de PI. Para evaluar el PI se evaluaron los siguientes parámetros: T1.0 mm y PPF.
Resultados
Los participantes fueron en total 96, 42 tratados con repaglinida y 54 con vildagliptin. Con respecto a las pruebas de ejercicio (PE1, 2, 3 y 4), los 96 participantes presentaron depresión de 1.0 mm del segmento ST.
Durante la fase 1, todos los pacientes de ambos grupos mostraron mejoría de T1.0 mm y PPF en PE2, en comparación con la PE1, lo que demostró PI.
Durante las fase 2, en el grupo que recibió repaglinida durante 7 días, 35 pacientes (83%) presentaron isquemia más precozmente en la PE4 que en la PE3. El PPF en la PE4 y la PE3 no mostró significación estadística. Estos resultados indicaron cese del PI. Sólo 7 pacientes (17%) mostraron mayor T1.0 mm en la PE4 que en la PE3 (p = NS), como fue el caso con el PPF (p = NS).
En el grupo que recibió vildagliptin durante 7 días, 41 pacientes (76%) presentaron PI conservado de acuerdo con los resultados de T1.0 mm y PPF. Tanto T1.0 mm como PPF fueron significativamente mayores durante la PE4, en comparación con la PE3. Sólo 13 pacientes (24%) presentaron abolición del PI. A su vez, T1.0 mm y PPF fueron menores en la PE4 que en la PE3.
Repaglinida conservó el PI en 7 de 42 pacientes (17%), mientras que vildagliptin conservó el PI en 41 de 54 pacientes (76%) (p < 0.0001).
Conclusiones
La comparación de T1.0 mm entre pruebas de ejercicio secuenciales constituye un índice confiable para demostrar el aumento de tolerancia a la isquemia miocárdica. Asimismo, el PPF con la depresión del segmento ST de 1 mm representa un índice no invasivo de consumo de oxígeno miocárdico en el umbral isquémico, que puede ser mejorado por el precondicionamiento.
Los autores explican que aún no se comprende por completo el mecanismo del fenómeno de warm-up. Rizi y col. y Ylitalo y col. sugirieron que este fenómeno podría relacionarse con el incremento del flujo coronario. También, Williams y col. y Okazaki y col. demostraron en pacientes con EC que el fenómeno de warm-up se relaciona con una reducción del consumo de oxígeno miocárdico más que con un incremento del flujo coronario. Las pruebas señalan que los canales de K_ATP desempeñan un papel importante en la protección de las células miocárdicas. Se ha postulado que la apertura de dichos canales es responsable del acortamiento de la duración del potencial de acción que ocurre durante la isquemia. La disminución del flujo de calcio puede entonces conducir a disminución de la contractilidad y de la vasodilatación miocárdica, con el consiguiente ahorro de ATP.
El principal objetivo del presente estudio fue examinar los efectos de repaglinida y vildagliptin sobre el PI del miocardio durante la isquemia inducida por ejercicio en pacientes con DBT2 y EC estable. Para ello los investigadores analizaron la tolerancia a la isquemia miocárdica y el umbral isquémico. Como resultado, en presencia de repaglinida se observó pérdida de la mejora de la tolerancia a la isquemia miocárdica y al oxígeno miocárdico en el umbral isquémico y, por tanto, pérdida del PI. Repaglinida, si bien difiere estructuralmente de las SFU, interactúa con un sitio común a todos los tipos de SUR, lo que conduce a inhibición de la actividad de los canales K_ATP del músculo cardíaco y de las células beta.
Por el contrario, vildagliptin mantuvo el precondicionamiento miocárdico en la PE2, con mejora de la tolerancia a la isquemia miocárdica y al consumo de oxígeno miocárdico en el umbral isquémico en las 2 pruebas de ejercicio consecutivas. Vildagliptin actúa en el corazón mediante la unión de GLP-1 a su receptor. Se han implicado varios receptores acoplados a proteína G como gatillo del PI, tales como los receptores de adenosina A1 y de opioides d1.
En resumen, este estudio demostró que vildagliptin tuvo un efecto superior sobre el miocardio y, por tanto, mantuvo la protección del PI en condiciones de isquemia inducida por estrés. Además, repaglinida previno el PI en las mismas condiciones clínicas.