EL RISEDRONATO DE LIBERACIÓN PROLONGADA, DE ADMINISTRACIÓN SEMANAL, ES UN TRATAMIENTO SEGURO Y EFICAZ A LARGO PLAZO

Portland, EE.UU.: La administración semanal de 35 mg de risedronato de liberación retardada se asocia con optimización de la densidad mineral ósea y de los marcadores de recambio óseo en un período de 2 años, con adecuada biodisponibilidad, aun cuando se lo indica después de la ingesta de alimentos.

Osteoporosis International 24(1):301-310

Autores:
McClung MR, Balske A, Recker RR

Institución/es participante/s en la investigación:
Oregon Osteoporosis Center

Título original:
Treatment of Postmenopausal Osteoporosis With Delayed-Release Risedronate 35 mg Weekly for 2 Years

Título en castellano:
Tratamiento de la Osteoporosis de la Posmenopausia con 35 mg Semanales de Risedronato de Liberación Retardada durante 2 Años

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.95 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Osteoporosis y Osteopatías Médicas  Anatomía Patológica  Diagnóstico por Imágenes  Farmacología  Medicina Familiar  Obstetricia y Ginecología  Ortopedia y Traumatología  Reumatología

Introducción
Los bisfosfonatos por vía oral son los fármacos más indicados para el tratamiento de la osteoporosis. No obstante, la absorción gastrointestinal de estos fármacos es muy limitada. Se requiere la administración sin alimentos y con una espera de 30 a 60 minutos antes de la ingesta de comida, bebidas o suplementos minerales. El efecto de las comidas en la reducción de la biodisponibilidad de los bisfosfonatos se atribuye al calcio y quizás a otros cationes bivalentes. Más de la mitad de los pacientes ingiere estos fármacos con alimentos o no aguarda el tiempo suficiente entre la administración y el consumo de estos últimos. En este contexto, en la práctica cotidiana se ha informado una menor eficacia del tratamiento que en los ensayos clínicos.
En un estudio de fase III se ha evaluado la utilidad de una formulación de risedronato de liberación retardada (LR) que puede administrarse con las comidas. El comprimido incluye 35 mg de principio activo, en asociación con un quelante de cationes bivalentes y una cubierta entérica sensible al pH. Estas variaciones se efectuaron para minimizar las repercusiones de la ingesta simultánea de alimentos sobre la absorción del risedronato. Tras 12 meses de tratamiento, se demostró que el incremento de la densidad mineral ósea (DMO) y la reducción de los marcadores de recambio óseo no fueron inferiores para esta formulación de 35 mg de risedronato LR empleada antes del desayuno o inmediatamente después de éste, en relación con la indicación de una dosis diaria de 5 mg de risedronato de liberación inmediata al menos 30 minutos antes del desayuno. En el presente ensayo se describen la eficacia y la seguridad de esta formulación para una terapia de 24 meses.
Pacientes y métodos
Este estudio aleatorizado, controlado y de grupos paralelos se llevó a cabo en 43 centros en América y la Unión Europea. Participaron mujeres posmenopáusicas de al menos 50 años, con osteoporosis (definida como un puntaje T < -2.5 en la columna lumbar o en la cadera total, o bien un puntaje T < -2.0 con al menos una fractura vertebral prevalente), sin contraindicaciones para la terapia con risedronato. Se excluyeron las mujeres con niveles circulantes de 25-hidroxivitamina D inferiores a 12 ng/ml.
Las participantes se dividieron de modo aleatorio para recibir 5 mg diarios de risedronato de liberación inmediata o 35 mg semanales de risedronato LR, ya sea en forma previa al desayuno o inmediatamente después de éste. A todas las pacientes se les administraron 9 comprimidos semanales para incluir las tabletas de placebo. Las formulaciones LR y de liberación inmediata indicada antes del desayuno se administraron 30 minutos antes de la primera comida diaria. Todos los comprimidos se ingirieron con un mínimo de 4 onzas (113.40 g) de agua y se indicó evitar el decúbito dorsal por al menos 30 minutos.
A todas las participantes se les prescribió un suplemento diario con 1 000 mg de calcio y 800 a 1 000 unidades de vitamina D con una comida diferente al desayuno. Se obtuvieron determinaciones de la DMO a nivel de la columna lumbar y el fémur proximal mediante absorciometría de rayos X de energía dual al comienzo del estudio y después de 26, 52 y 104 semanas de tratamiento. Se identificaron las nuevas fracturas vertebrales por medio de análisis morfométrico y semicuantitativo de imágenes radiológicas. Se determinaron los marcadores de resorción ósea (fosfatasa alcalina ósea, N-telopéptido del colágeno tipo 1 urinario [NTX], C-telopéptido del colágeno tipo 1 sérico [CTX]) y se estimó la seguridad por medio de controles clínicos, bioquímicos y electrocardiográficos. Para definir la histomorfometría se practicaron biopsias óseas transilíacas en 45 participantes hacia la semana 104 del estudio, con administración previa de tetraciclinas.
El criterio principal de valoración consistió en definir la no inferioridad mediante la comparación de la media de los cuadrados mínimos del cambio porcentual de la DMO de la columna lumbar después de 52 semanas de tratamiento. Se estableció un margen predefinido de no inferioridad de 1.5% con un error tipo I de 2.5% en una dimensión. El criterio principal de eficacia consistió en la variación de la DMO de la columna lumbar a las 52 semanas. Entre los criterios secundarios se citan las variaciones de la DMO en la columna y el fémur proximal, las modificaciones de los parámetros de recambio óseo y la incidencia de fracturas vertebrales.
Resultados
Un total de 922 mujeres recibieron al menos una dosis de los fármacos en estudio. Las características iniciales eran similares en todos los subgrupos. La mediana de la dosis diaria de calcio y vitamina D en toda la cohorte se estimó en 1 000 mg y 800 unidades, en ese orden. La proporción de pacientes que completaron el estudio fue similar en todos los subgrupos y el motivo más frecuente de interrupción anticipada de la terapia consistió en los eventos adversos y la finalización voluntaria en todos los casos. Se verificó un elevado porcentaje de cumplimiento terapéutico en los tres subgrupos.
Todos los tratamientos indicados se asociaron con mejora significativa de la DMO de la columna lumbar después de un año de administración. La respuesta observada para ambas modalidades de terapia con risedronato LR resultó no inferior y no superior al tratamiento con 5 mg diarios de risedronato de liberación convencional. En todos los subgrupos se verificó la continuidad de la mejora significativa de la DMO durante el segundo año de tratamiento; en ese período, los 2 esquemas de administración de 35 mg semanales de risedronato LR se vincularon con un incremento significativamente mayor de este marcador, en relación con la formulación de liberación inmediata.
Del mismo modo, hubo un aumento progresivo de la DMO en el fémur proximal (cadera total, cuello femoral, trocánter) durante el segundo año del estudio. En comparación con el risedronato de liberación inmediata, las 2 modalidades de administración de risedronato LR se asociaron con mayor incremento de la DMO a nivel del trocánter y de la articulación total de la cadera en el control de la semana 104.
En todas las evaluaciones se verificó una reducción del cociente NTX/creatinina, el CTX y la fosfatasa alcalina ósea para los 3 esquemas terapéuticos. La disminución del CTX fue significativamente más acentuada para los dos protocolos de risedronato LR en la semana 104, en relación con el uso de la formulación convencional. No se demostraron diferencias en la DMO y los marcadores de recambio óseo entre los dos esquemas de risedronato LR a lo largo del seguimiento. Asimismo, no se observaron diferencias significativas entre los 3 subgrupos de tratamiento en términos de la incidencia de fracturas vertebrales.
El perfil de eventos adversos fue similar en todos los subgrupos, aunque la incidencia de dolor asociado con el tubo digestivo proximal fue mayor entre las pacientes que recibieron risedronato LR antes del desayuno. De todos modos, la mayoría de estos eventos se definieron como leves a moderados. La proporción de fracturas clínicas y efectos adversos musculoesquléticos fue semejante en todos los subgrupos y no se informaron reacciones de fase aguda o casos de osteonecrosis maxilar.
En las biopsias disponibles no se comprobaron anomalías histológicas y se demostró marcación doble con tetraciclinas en la totalidad de las muestras. Las variables histomorfométricas estáticas y dinámicas, así como los parámetros de mineralización ósea, resultaron similares para todos los subgrupos de tratamiento.
Discusión
Se ha informado que la terapia con una dosis diaria de 5 mg de risedronato de liberación inmediata redujo la incidencia de fracturas por fragilidad en pacientes con osteoporosis de la posmenopausia o asociada con el uso de corticoides. Las formulaciones de risedronato de liberación convencional de uso semanal o mensual fueron elaboradas para una dosificación más conveniente y aceptable, con el objetivo asociado de mejorar el cumplimiento terapéutico. No obstante, al igual que otros protocolos de administración de bisfosfonatos por vía oral, la totalidad de estos esquemas requiere al menos 30 minutos de espera antes de la ingesta de alimentos o líquidos para evitar la reducción de la biodisponibilidad. En este contexto, la formulación de risedronato LR de uso semanal incluye un agente quelante y una cubierta entérica que facilitan la desintegración de la tableta en el intestino delgado. En consecuencia, esta forma de administración evita el efecto deletéreo de los alimentos y podría mejorar el cumplimiento terapéutico.
En este análisis de extensión se demostró un incremento de la DMO y una reducción de los marcadores de recambio óseo a los 2 años de tratamiento, que resultó al menos tan destacado con ambas formas de administración de risedronato LR cuando se comparó con los efectos del risedronato de liberación convencional. No era esperable la mayor respuesta en términos tanto de la DMO de la columna lumbar y el trocánter mayor como del nivel de CTX para el uso de risedronato LR. Se presume que el incremento de la biodisponibilidad podría resultar en una mayor repercusión sobre estos biomarcadores. Otra posible explicación consiste en que la administración de alimentos vinculada con el uso de risedronato LR podría atenuar los efectos del inadecuado cumplimiento terapéutico; en este análisis de seguimiento, las pacientes fueron controladas con menor frecuencia durante el segundo año de seguimiento, por lo cual la adhesión a la terapia pudo disminuir con el uso continuo. Esta diferencia podría no detectarse mediante la estrategia convencional de recuento de las tabletas ingeridas. Si esta hipótesis del cumplimiento subóptimo del tratamiento resultara correcta, se postula que la diferencia entre el efecto de las formulaciones de risedronato LR o de liberación inmediata podría resultar aun mayor en la práctica clínica.
En otro orden, después de 2 años de tratamiento no se advirtieron alteraciones histológicas o de la mineralización ósea para ninguno de los esquemas de administración de risedronato. La presencia de marcación con tetraciclinas en la totalidad de las biopsias permitió comprobar un recambio óseo persistente, en contraposición a los resultados de otros estudios en los cuales la terapia con alendronato y denosumab se vinculaba con ausencia de marcación. Se desconocen las repercusiones clínicas de estas diferencias, si bien se reconoce que el risedronato no parece asociarse con supresión excesiva del remodelado óseo.
La tolerabilidad de la terapia con risedronato LR de administración semanal fue similar a la descrita para el esquema de dosis diarias de liberación convencional. La mayor incidencia de molestias digestivas para la terapia con risedronato LR indicada antes del desayuno no se asoció con mayor proporción de abandono del tratamiento. La información obtenida permite fundamentar la tolerabilidad y seguridad de la administración de risedronato.
Conclusiones
La administración semanal de 35 mg de risedronato LR se asoció con optimización de la DMO y de los marcadores de recambio óseo, al menos tan eficaz como la informada para la terapia con la formulación convencional del fármaco. La elección del tratamiento de la osteoporosis requiere la evaluación de la eficacia, la tolerabilidad y el cumplimiento terapéutico individual; la disponibilidad de un bisfosfonato que puede administrarse después del desayuno constituye una incorporación útil a las opciones terapéuticas de la enfermedad.