COMPARACIÓN DE LOS MARCADORES MATERNOS Y NEONATALES DE RIESGO CARDIOMETABÓLICO EN EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES GESTACIONAL CON METFORMINA O INSULINA

St. Lucia, Australia: Aunque es posible que la metformina se asocie con cambios metabólicos sutiles en la madre, los hallazgos en conjunto sugieren que el tratamiento no afecta el perfil de lípidos o los niveles de la proteína C-reactiva en sangre del cordón umbilical. Tampoco parece asociarse con modificaciones importantes en las variables antropométricas neonatales.

Diabetes Care 36(3):529-536

Autores:
Barrett HL, Gatford KL, Rowan JA

Institución/es participante/s en la investigación:
University of Queensland

Título original:
Maternal and Neonatal Circulating Markers of Metabolic and Cardiovascular Risk in the Metformin in Getational Diabetes (MiG) Trial: Responses to Maternal Metformin Versus Insulin treatment

Título en castellano:
Marcadores Plasmáticos Maternos y Neonatales de Riesgo Metabólico y Cardiovascular en el Metformin in Gestational Diabetes (MiG) Trial

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
3.15 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Diabetología  Obstetricia y Ginecología  Bioquímica  Cardiología  Diagnóstico por Laboratorio  Endocrinología y Metabolismo  Epidemiología  Farmacología  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna  Pediatría  Salud Pública

Introducción
La diabetes gestacional (DG) tiene una frecuencia cercana al 18%; las cifras varían según las características demográficas y los criterios diagnósticos utilizados. Como consecuencia de la prevalencia creciente de sobrepeso y obesidad y de la edad avanzada al momento de la gestación, la frecuencia de DG ha aumentado considerablemente.
La DG se asocia con importante morbilidad y mortalidad materna y fetal. Además, las mujeres que han tenido DG tienen más riesgo de presentar posteriormente síndrome metabólico, diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular. Igualmente, la frecuencia de diabetes tipo 2 y obesidad es más alta entre los hijos de pacientes que tuvieron DG.
El tratamiento óptimo de la DG mejora sustancialmente la evolución materna y fetal; la insulina y los agentes hipoglucemiantes, por ejemplo la metformina, son las opciones habitualmente utilizadas por las embarazadas con DG.
En los pacientes con diabetes tipo 2, la metformina, señalan los autores, induce beneficios adicionales; de hecho, reduce los niveles del colesterol total, del colesterol asociado con las lipoproteínas de baja y muy baja densidad (LDLc y VLDLc, respectivamente) y de los triglicéridos, en tanto que aumenta los niveles del colesterol asociado con las lipoproteínas de alta densidad (HDLc). La metformina también disminuye los niveles de los marcadores de inflamación y trombosis. Al menos dos trabajos sugirieron que la metformina se asocia con la misma evolución que la insulina, en las mujeres con DG.
Sin embargo, a diferencia de la insulina, la metformina atraviesa la placenta, de modo tal que podría afectar el metabolismo fetal de la glucemia. En un estudio previo realizado por los autores (Metformin in Gestational Diabetes [MiG]) en pacientes con DG, el tratamiento con metformina se asoció con un incremento de la grasa subcutánea; en el presente trabajo se analiza la influencia del tratamiento con metformina en los marcadores de sensibilidad a la insulina y de riesgo cardiovascular durante el embarazo y luego del parto, en pacientes con DG y en sus hijos.
Diseño de la investigación y métodos
El MiG fue un estudio prospectivo, aleatorizado y multicéntrico realizado en Australia y Nueva Zelanda, cuyo objetivo fue comparar los efectos del tratamiento con metformina e insulina en 751 mujeres con DG. Se efectuaron determinaciones de la glucemia en ayunas entre las semanas 20 y 33 de la gestación, antes del inicio del tratamiento farmacológico, en la semana 36, al momento del parto y 6 a 8 semanas luego del nacimiento.
Al momento del reclutamiento, en la semana 36 de la gestación y a las 6 semanas del parto de calculó el índice de masa corporal (IMC). Se determinó el peso al nacer; los valores se estandarizaron en percentilos de peso al nacer (PNP) según el IMC materno al momento del ingreso al estudio, la raza, el número de hijos, el sexo de los niños y la edad gestacional. Se tuvieron en cuenta los parámetros antropométricos fetales convencionales.
En las muestras de sangre materna y de cordón umbilical se determinaron los niveles de la glucemia, triglicéridos, hemoglobina glucosilada (HbA_1c), fracciones de lípidos, proteína C-reactiva (PCR), péptido C y leptina. El análisis estadístico se realizó en la población con intención de tratar; las variables continuas y categóricas se compararon con pruebas de la t y de chi al cuadrado, respectivamente. Los parámetros evolutivos maternos se evaluaron con modelos ANOVA. Mediante análisis de regresión logística se identificaron las asociaciones entre los parámetros evolutivos maternos y fetales, el peso al nacer y los valores bioquímicos.
Resultados
Se dispuso de muestras de sangre de cordón umbilical para 236 niños de mujeres con DG tratadas con metformina (grupo de metformina [GM]) y 242 hijos de mujeres tratadas con insulina (grupo de insulina [GI]). Al momento del reclutamiento, la edad y el IMC de las pacientes de ambos grupos fueron similares. El 49.6% de la totalidad de la cohorte era de raza blanca.
Los niveles de hormonas y metabolitos en las muestras basales de sangre fueron similares en los dos grupos. Las mujeres del GI aumentaron más de peso entre la aleatorización y la semana 36 (+1.9 kg en comparación con +0.4 kg en las del GM; p < 0.001). Los niveles maternos de la HbA_1c al momento del reclutamiento fueron de 5.71% en el GM y de 5.66% en el GI (p = 0.49); tampoco se observaron diferencias significativas entre los grupos en la valoración de la semana 36 (5.6% en ambos grupos; p = 0.92). El tiempo entre el reclutamiento y el parto también fue semejante en los dos grupos.
Todas las variables bioquímicas maternas (con excepción del nivel del LDLc) se modificaron en el curso de la gestación. La concentración plasmática de triglicéridos fue similar en las mujeres de ambos grupos al momento del reclutamiento y a las seis semanas del parto. En cambio, los niveles maternos de los triglicéridos fueron más altos en la semana 36, en comparación con los valores registrados al inicio (p = 0.01); el incremento a la semana 36 fue más importante en el GM (+21.9%) en comparación con el registrado en el GI (+9.7%; p < 0.001). La glucemia materna se redujo entre el reclutamiento y la semana 36 de la gestación en forma similar en las participantes de los dos grupos (-13.4% en el GM y -15.5% en el GI; p = 0.19). Entre la semana 36 de la gestación y las seis semanas luego del parto, los valores se incrementaron en todas las participantes por igual.
Los efectos del tratamiento hipoglucemiante sobre la glucemia materna variaron según el tiempo. Por ejemplo, las pacientes del GM tuvieron una caída más importante de la glucemia desde el reclutamiento hasta la sexta semana luego del parto (-2.88% en el GM respecto de -0.68% en el GI; p = 0.04).
Los niveles plasmáticos maternos de péptido C se redujeron entre el inicio y la semana 36 de la gestación (p = 0.005); los descensos fueron más importantes todavía luego del parto (p = 0.014). La concentración de HDLc y PCR en sangre materna no se modificó durante el embarazo pero descendió significativamente luego del parto. Los niveles plasmáticos del colesterol aumentaron desde el inicio hasta la semana 36 de la gestación y disminuyeron luego del parto.
No se registraron diferencias en el peso al nacer o la composición corporal fetal entre los hijos de las mujeres del GM y del GI; tampoco se observaron diferencias importantes en los niveles del péptido C u otros marcadores en sangre fetal, entre los hijos de las participantes de ambos grupos.
El peso al nacer y el PNP se relacionaron en forma positiva con el IMC materno y con los niveles de la HbA_1c; el peso al nacer, no así el PNP, se vinculó con la glucemia materna, en tanto que el PNP se asoció positivamente con los niveles de los triglicéridos en sangre materna (r = 0.17; p = 0.001 en la totalidad de la muestra; r = 0.14; p = 0.05 en el GM y r = 0.20; p = 0.005 en el GI). La circunferencia abdominal neonatal presentó las mismas asociaciones (r = 0.17; p = 0.002 en la totalidad de la muestra; r = 0.1; p = 0.19 en el GM y r = 0.25, p = 0.002 en el GI). En cambio, el peso al nacer no se vinculó con los niveles de triglicéridos en sangre materna antes del tratamiento.
En las mujeres del GM se encontró una correlación entre los niveles séricos del péptido C y el peso al nacer por encima del percentilo 90; entre las pacientes del GI, los niveles de los triglicéridos se correlacionaron con el peso al nacer por encima del percentilo 90. El peso al nacer por debajo del percentilo 10 se vinculó en forma no significativa con los niveles del péptido C en el GM (odds ratio [OR] = 0.22, p = 0.08) y con la concentración de los triglicéridos en las pacientes del GI (OR = 0.56; p = 0.09).
En los dos grupos de tratamiento, el peso al nacer y el PNP se correlacionaron positivamente con los niveles plasmáticos maternos de la glucosa y del péptido C en las muestras obtenidas en la semana 36 de la gestación. El PNP, no así el peso al nacer, se asoció positivamente con la concentración materna de los triglicéridos (r = 0.14, p = 0.009). Lo mismo ocurrió con la circunferencia abdominal neonatal (r = 0.14, p = 0.02). Las dos variables de peso al nacer se correlacionaron en forma inversa con la concentración materna de HDLc en el GI pero no en el GM.
No se encontraron correlaciones entre el peso al nacer y los niveles maternos de triglicéridos en la semana 36 de la gestación. El PNP y la circunferencia neonatal abdominal se asociaron con los niveles maternos de triglicéridos, en la semana 36 de la gestación (r = 0.14, p = 0.009 y r = 0.14, p = 0.02, respectivamente). Ninguno de los parámetros de peso al nacer se correlacionó con los niveles plasmáticos maternos de colesterol total, LDLc o PCR en la semana 36.
En las participantes de los dos grupos, la concentración de la HbA_1c y de los triglicéridos se asoció con el peso por encima del percentilo 90. En las pacientes del GI se encontró una asociación entre la glucemia en ayunas y el peso al nacer pro encima del percentilo 90. La relación negativa entre el peso al nacer y la concentración sérica materna de HDLc no se observó en los niños con peso por encima del percentilo, 90 pero se mantuvo en aquellos con peso por debajo del percentilo 10. Los hijos de las mujeres del GI tuvieron más riesgo de presentar peso al nacer por debajo del percentilo 10, en relación con la concentración creciente de HDLc (GI, OR = 4.38, p = 0.06; GM, OR = 0.72, p = 0.64).
El peso al nacer y el PNP se asociaron en forma positiva con los niveles de la leptina y del péptido C en sangre del cordón umbilical. Las dos variables de peso se correlacionaron en forma negativa con los niveles de glucosa y triglicéridos en sangre del cordón umbilical. En cambio, ninguna de las variables de peso al nacer se vinculó con los niveles del LDLc, HDLc y PCR en sangre del cordón. La concentración de los triglicéridos en sangre del cordón no se asoció con la registrada en sangre materna, al momento del reclutamiento ni en la semana 36 de la gestación.
En las pacientes del GM se encontró una asociación entre los niveles de los triglicéridos en sangre del cordón umbilical y el peso por encima del percentilo 90, un fenómeno que no ocurrió en las mujeres del GI. El peso por debajo del percentilo 10 se relacionó en forma significativa con los niveles de triglicéridos en sangre del cordón umbilical, en ambos grupos (GM, OR = 27.61, p = 0.004; GI, OR = 8.53, p = 0.01).
Conclusiones
En el presente estudio con mujeres con DG y sus hijos, en general, los marcadores de la glucosa y la PCR mejoraron en los dos grupos de tratamiento. En incremento de los triglicéridos coincide con lo que ocurre en las gestaciones normales; sin embargo, el aumento hacia la semana 36 de embarazo fue mayor en las mujeres tratadas con metformina. Aun así, esta elevación no se vinculó con modificaciones significativas en la concentración de triglicéridos en sangre de cordón umbilical ni en otros marcadores metabólicos y antropométricos fetales.
En el trabajo, el IMC de la madre al momento del reclutamiento fue el factor que mejor predijo el peso al nacer. En los modelos de variables múltiples, los elementos que se asociaron significativamente con el peso al nacer por encima del percentilo 90 fueron los marcadores de resistencia a la insulina, el control materno de la glucosa y los triglicéridos, en tanto que el factor que mejor anticipó el peso al nacer por debajo del percentilo 10 fue la concentración de los triglicéridos.
Se han descrito alteraciones en la expresión placentaria de lipasas y en el transporte de lípidos por la placenta en la DG y en la obesidad materna; posiblemente estos factores expliquen en parte las discordancias observadas entre los niveles de triglicéridos en sangre materna y del cordón umbilical.
Los resultados del presente estudio indican que los marcadores metabólicos son similares en las mujeres con DG tratadas con metformina o insulina; las variables determinadas en sangre del cordón umbilical y los parámetros antropométricos tampoco difirieron entre los grupos. Por otra parte, la relevancia clínica de la mayor concentración plasmática de triglicéridos no parece ser importante; además, en sangre del cordón umbilical de los hijos de las mujeres tratadas con metformina no se observó aumento de los niveles de los triglicéridos. Si bien es posible que la metformina se asocie con cambios sutiles en el perfil materno de lípidos, los hallazgos en conjunto sugieren que dicho tratamiento no afecta el perfil de lípidos o los niveles de la PCR en los neonatos ni compromete el crecimiento fetal, concluyen los autores.