ESTABLECEN UNA NUEVA FORMA PARA LA DETECCIÓN DE LA NEUROPATÍA AUTONÓMICA CARDIOVASCULAR EN LOS ENFERMOS CON DIABETES TIPO 2

Chicago, EE.UU.: En los pacientes con diabetes, incluso en aquellos con buen control metabólico y sin neuropatía, se comprueban diversos trastornos que caracterizan la neuropatía cardíaca autonómica, vinculados con un mayor riesgo de mortalidad. Dichas anormalidades se ponen de manifiesto con la prueba de ejercicio y el bloqueo parasimpático.

Journal of Diabetes and its Complications 27(1):64-69

Autores:
Banthia S, Bergner DW, Goldberger JJ

Institución/es participante/s en la investigación:
Northwestern University

Título original:
Detection of Cardiovascular Autonomic Neuropathy Using Exercise Testing in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus

Título en castellano:
Detección de la Neuropatía Autonómica Cardiovascular Mediante la Prueba de Ejercicio en los Enfermos con Diabetes Tipo 2

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
3.76 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Cardiología  Diabetología  Bioquímica  Diagnóstico por Laboratorio  Endocrinología y Metabolismo  Epidemiología  Farmacología  Geriatría  Medicina Deportiva  Medicina Interna  Nefrología y Medio Interno  Neurología

Introducción
A pesar de los avances terapéuticos, aun hoy la diabetes tipo 2 duplica el riesgo de mortalidad. Si bien no existen dudas de que el control estricto de la glucemia, de la presión arterial y de la dislipidemia es esencial para mejorar la evolución de estos enfermos, los estudios más recientes han puesto de manifiesto la importancia de otros factores, ya que a pesar de la corrección de las alteraciones mencionadas, el riesgo residual persiste elevado.
La neuropatía cardíaca autonómica (NCA) es una de las complicaciones más importantes de la diabetes, señalan los autores. De hecho se ha visto que hasta el 20% de los pacientes asintomáticos con diabetes tiene compromiso de la función autonómica cardiovascular, el cual puede ponerse de manifiesto mediante las cinco pruebas de Ewing. La mortalidad cardiovascular es más alta entre estos enfermos, en comparación con los sujetos sin NCA.
El ejercicio y el tiempo de recuperación luego de su ejecución se asocian con efectos parasimpáticos y simpáticos importantes; durante ambos períodos, el riesgo relativo de infarto agudo de miocardio (IAM) y de muerte súbita aumenta en forma considerable. Tanto en los pacientes diabéticos como en los individuos no diabéticos, la menor recuperación de la frecuencia cardíaca (RFC) después del ejercicio se acompaña de un mayor riesgo de mortalidad. En el presente estudio, los autores investigaron la presencia de NCA en el contexto de la prueba de ejercicio, en pacientes con diabetes tipo 2, respecto de controles.
Pacientes y métodos
Se incluyeron dos grupos de participantes; el grupo I estuvo integrado por 20 sujetos sanos en tanto que el grupo II incluyó 18 enfermos con diabetes tipo 2, definida según los criterios de 2003 de la American Diabetes Association. Los pacientes debían presentar diabetes de más de un año de duración, haber recibido tratamiento estable en los últimos tres meses, participar en actividad física regular (ejercicio aeróbico, más de 60 minutos por semana) y pesar menos de 90 kg. Se excluyeron los enfermos que utilizaban betabloqueantes o insulina. Tampoco se incluyeron los sujetos con trastornos autonómicos, neuropatía periférica, isquemia de miocardio, angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva y con arritmias o marcapasos, entre otros criterios de exclusión.
Los pacientes con diabetes completaron el Michigan Neuropathy Screening Instrument (MNSI) que permite detectar neuropatía periférica. La NCA se evaluó con la batería de cinco pruebas cardiovasculares reflejas no invasivas, propuestas por Ewing y colaboradores, en 1985: modificación de la frecuencia cardíaca en respuesta a la respiración profunda, a la posición erecta y en el contexto de la prueba de Valsalva y cambios en la presión arterial al pasar a la posición de pie y durante la prueba de la fuerza de agarre.
Todos los participantes realizaron dos pruebas de 16 minutos en bicicleta estática, separadas por 72 horas o más. Durante la realización de la prueba se tomaron muestras de sangre para la determinación de los niveles de la hemoglobina glucosilada (HbA_1c), glucemia, urea y creatinina y se efectuó control electrocardiográfico. En muestras de orina se valoró la microalbuminemia y la excreción de creatinina. En todos los participantes se valoraron los niveles séricos de las catecolaminas en reposo, a los 8 y 15 minutos de la prueba y a los 5, 10, 20, 30 y 45 minutos del período de recuperación, posterior al ejercicio. Al inicio y al final de la prueba de ejercicio de 16 minutos se determinaron la frecuencia cardíaca máxima y la presión arterial. Durante la segunda prueba, los enfermos recibieron atropina por vía intravenosa (0.04 mg/kg, en 4 dosis repetidas de 0.01 mg/kg cada 30 segundos), a partir de los 12 primeros minutos de ejercicio; el objetivo fue lograr el bloqueo parasimpático completo. De hecho, advierten los autores, el bloqueo con atropina se considera el procedimiento estándar para evaluar los efectos parasimpáticos; ya que se ha visto que persisten 60 minutos o más.
A partir de los electrocardiogramas se calcularon los intervalos RR, la RFC (diferencia entre la frecuencia cardíaca máxima durante la prueba y la frecuencia cardíaca al minuto de su finalización), los intervalos QT y los índices de repolarización cardíaca.
Como consecuencia de las diferencias interindividuales en la frecuencia cardíaca, la comparación de los parámetros de la repolarización es compleja; por este motivo, los autores también calcularon la pendiente QT-RR durante la repolarización, una variable confiable y reproducible para conocer la repolarización del miocardio en el transcurso del tiempo. Además, este parámetro es afectado por los cambios autonómicos que caracterizan el período de recuperación, posterior al ejercicio. Las pendientes se calcularon mediante análisis de regresión lineal en 13 pares de intervalos QT-RR (cada minuto, entre el minuto 0 y 10 luego del ejercicio y en los minutos 15 y 20). También se analizaron las pendientes correspondientes a los primeros seis pares de intervalos en los minutos 0 a 5 de la recuperación temprana, ya que esta medición, añaden los expertos, se asocia con valor pronóstico.
El efecto parasimpático sobre el intervalo RR se definió como la diferencia del intervalo (delta-RR) basal sin atropina y el intervalo, luego del bloqueo parasimpático con atropina. De la misma forma se calcularon los efectos parasimpáticos sobre el QT corregido (delta-QTc) y la pendiente QT-RR (delta-QT-RR). Los análisis estadísticos se realizaron con pruebas de la t y con modelos de efectos aleatorios para mediciones repetidas.
Resultados
El estudio abarcó 18 pacientes (12 hombres) de 55 años en promedio, con diabetes tipo 2 bien controlada y 20 controles comparables en edad y sexo. La concentración promedio de la HbA_1c en los enfermos fue de 6.4%; la diabetes tenía una duración de 5.3 años ± 1.0 años. La hipertensión arterial y la dislipidemia fueron más frecuentes en los pacientes diabéticos respecto de los controles; sin embargo, ambos trastornos estuvieron bien controlados. Sólo tres de los 18 enfermos tenían cociente urinario microalbúmina/creatinina anormal; ningún paciente tenía insuficiencia renal. La mayoría de los enfermos utilizaba biguanidas; ningún paciente tenía indicios de neuropatía periférica. Todos presentaron valores bajos en las pruebas de Ewing; el puntaje total promedio fue de 1.19 ± 0.22. Un paciente presentó NCA grave, dos enfermos tuvieron NCA franca, cinco sujetos presentaron NCA temprana (ocho personas en total con NCA) y diez pacientes tuvieron patrones atípicos o normales (sin NCA).
La frecuencia cardíaca en reposo fue más alta en los enfermos, en relación con los controles (74 ± 2 y 69 ± 2 latidos por minuto, respectivamente; p = 0.022). Durante la primera prueba de ejercicio, la carga máxima y la frecuencia cardíaca máxima fueron de 92 ± 3 W y de 128 ± 5 latidos por minuto, respectivamente, en los enfermos y de 91 ± 4 W y 126 ± 3 latidos por minutos en los controles (p = 0.72). En la segunda prueba, después del bloqueo parasimpático con atropina, la frecuencia cardíaca máxima aumentó a 144 ± 5 latidos por minuto en los pacientes y a 148 ± 3 latidos por minuto en los controles (p = 0.51).
Los pacientes diabéticos tuvieron un intervalo RR promedio significativamente más corto que los controles, durante la fase de recuperación (55 ± 18 ms; p < 0.002). Sin embargo, luego del bloqueo con atropina, los intervalos RR en el período de recuperación fueron semejantes en los dos grupos (3 ± 18 ms; p = 0.89). El delta-RR estuvo sustancialmente suprimido en los enfermos (154 ± 16 ms) respecto de los controles (211 ± 15 ms) hasta los 45 minutos del período de recuperación (p = 0.004). No se encontraron diferencias importantes en la frecuencia cardíaca en reposo, en la frecuencia cardíaca máxima durante el ejercicio o en el delta-RR en los subgrupos de enfermos diabéticos con NCA o sin NCA.
Los niveles sanguíneos de norepinefrina, en condición de reposo, fueron similares en los dos grupos de participantes (p = 0.26); en cambio, fueron sustancialmente más altos en los enfermos a los 8 y a los 15 minutos de la prueba de ejercicio (p < 0.001 en ambos casos) y a los 5 minutos del período de recuperación (p = 0.022). La misma tendencia persistió a los 10 minutos de finalizada la prueba (p = 0.058). Por el contrario, no se registraron diferencias significativas entre los grupos a los 20, 30 y 45 minutos posteriores al ejercicio. La concentración plasmática de epinefrina durante el reposo, la actividad física y la recuperación fueron similares en los pacientes y controles. Tampoco se observaron diferencias en los niveles de norepinefrina en reposo, durante la prueba de ejercicio o en el período de recuperación entre los enfermos con NCA y sin NCA. En cambio, se detectaron niveles más bajos de epinefrina en los enfermos con NCA en reposo (p = 0.031) y a los 45 minutos del período de recuperación (p = 0.047) en comparación con los pacientes sin NCA.
Los pacientes con diabetes tuvieron menor RFC respecto de los controles (18.5 ± 1.9 en comparación con 27.6 ± 1.5 latidos por minuto; p < 0.001). El bloqueo parasimpático se asoció con una disminución significativa de la RFC en los dos grupos (p < 0.001); sin embargo, la RFC se mantuvo más baja en los enfermos respecto de los controles (p = 0.037). No se encontraron diferencias sustanciales en la RFC entre los pacientes con NCA y los enfermos sin NCA. En condiciones basales, la RFC fue considerablemente más baja en los pacientes sin NCA, en comparación con los controles (p = 0.020).
La reactivación parasimpática se estimó a partir del delta-RR al minuto, en tanto que la desaparición de la estimulación simpática se calculó mediante los cambios en los niveles de norepinefrina, entre el momento de la máxima concentración a los 15 minutos de la prueba de ejercicio y los valores observados a los 5 minutos del período de recuperación (delta-NE). En los sujetos diabéticos, la RFC se asoció significativamente con el delta-NE (r = 0.73; p < 0.001) pero no con el delta-RR (r = -0.03; p = 0.89). Por el contrario, en los controles, la RFC se vinculó sustancialmente con el delta-RR (r = 0.52, p < 0.02) pero no con el delta-NE (r = -0.29; p = 0.21).
La RFC se asoció con el delta-NE en los enfermos sin NCA (r = 0.64; p = 0.04) y en los pacientes con NCA (r = 0.79; p = 0.03); por el contrario no se observaron correlaciones con el delta-RR en ninguno de los subgrupos de pacientes.
El QTc fue similar en los pacientes y controles en condiciones de reposo, al momento del ejercicio máximo y en la recuperación. Luego del bloqueo con atropina, el QTc en el período de recuperación fue ligeramente más corto en los enfermos con diabetes; las diferencias, sin embargo, no fueron significativas.
La pendiente QT-RR aumentó en los controles de 0.25 en reposo a 0.36 en promedio, en asociación con el bloqueo parasimpático. El mismo efecto se comprobó en los individuos con diabetes (incremento de 0.24 a 0.32; p < 0.001). Las pendientes QT-RR fueron semejantes en los controles y los pacientes con diabetes en condiciones basales y luego del bloqueo con atropina.
Asimismo, en las pruebas basales, las pendientes QT-RR en los primeros cinco minutos de la fase de recuperación fueron similares en los controles y los enfermos; el bloqueo parasimpático aumentó la pendiente QT-RR durante la primera fase de la recuperación, en ambos grupos (p < 0.001 en los dos casos). Sin embargo, el efecto parasimpático sobre la pendiente QT-RR en la primera etapa de la recuperación estuvo considerablemente reducido en los enfermos respecto de los controles (0.13 ± 0.02 en comparación con 0.21 ± 0.02; p = 0.031).
Discusión
En el presente trabajo con pacientes con diabetes bien controlada, sin indicios sugestivos de neuropatía periférica y con puntajes globales bajos en las pruebas estándar de NCA, la prueba de ejerció puso de manifiesto trastornos en la regulación autonómica cardíaca. De hecho, el período temprano de recuperación se caracterizó por mayor excitación simpática, menor reactivación parasimpática y retraso de la RFC. Llamativamente, advierten los autores, en los pacientes diabéticos, la RFC se relacionó con la pérdida del tono simpático pero no con la reactivación del tono parasimpático en tanto que en los controles se comprobó el fenómeno inverso, es decir que existen diferencias entre los pacientes diabéticos y los sujetos sanos en el control autonómico de la repolarización ventricular en la fase temprana de recuperación, posterior al ejercicio. Dichas anormalidades, no detectadas con los procedimientos diagnósticos estándar de la NCA, se pueden poner de manifiesto mediante el nuevo abordaje que consiste en la prueba de ejercicio y el bloqueo parasimpático. Los hallazgos son clínicamente muy importantes, ya que las anormalidades autonómicas y en la repolarización ventricular se han asociado con mayor mortalidad.
El 17% de los pacientes diabéticos evaluados en la presente ocasión presentaron NCA según los resultados de la prueba de ejercicio; la anormalidad más destacada fue la menor reactivación parasimpática en el período de recuperación posterior a la actividad física. El trastorno se observó tanto en los enfermos con NCA como en los sujetos sin NCA, de modo tal que aparecería antes de que los reflejos autonómicos se tornen anormales. Asimismo, en los sujetos diabéticos se comprobó mayor excitación simpática durante la prueba y en la fase temprana del período de recuperación, aunque no en reposo. Los autores señalan que los trabajos previos que analizaron los niveles séricos de las catecolaminas mostraron resultados muy discordantes, posiblemente como consecuencia de las diferencias en las poblaciones analizadas.
La prolongación del intervalo QTc se ha vinculado con mayor riesgo de mortalidad tanto en los pacientes diabéticos como en los enfermos sin diabetes; la dinámica del QT-RR en la primera etapa del período de repolarización predice la mortalidad, independientemente de la RFC.
La dinámica del QT-RR, durante el período de recuperación, está fuertemente influida por el tono simpático: la estimulación simpática se asocia con aumento de la pendiente del QT-RR, durante el período de recuperación que sigue a la actividad física. En consecuencia, para un determinado intervalo RR se prolonga la repolarización ventricular. La principal función de la actividad parasimpática es precisamente contrarrestar la prolongación del QT, asociada con el tono simpático. Los desequilibrios autonómicos, y por ende en la repolarización del miocardio, podrían explicar el mayor riesgo de mortalidad y muerte súbita que tiene lugar en el período que sigue al ejercicio.
El retraso de la RFC también se asoció con mayor mortalidad, en los enfermos con diabetes y en los sujetos no diabéticos; en el presente trabajo, los pacientes tuvieron menor RFC como consecuencia del menor efecto parasimpático y del incremento de los niveles de las catecolaminas, durante la primera etapa del período de recuperación. Sin embargo, las concentraciones de las catecolaminas en reposo no difirieron entre pacientes y controles, un fenómeno que revela una vez más la importancia de la valoración de estos parámetros durante el ejercicio y la fase de recuperación que sigue a la actividad física.
Los estudios más recientes sugirieron la contribución de factores residuales al exceso de riesgo cardiovascular que persiste en los pacientes diabéticos, a pesar del control óptimo de los factores convencionales de riesgo. La NCA se asocia con mayor mortalidad en los enfermos con diabetes, por mecanismos que todavía no se conocen. Aunque por el momento no se dispone de estrategias terapéuticas específicas para corregir los trastornos autonómicos, los resultados del presente estudio representan un primer paso en este contexto al identificar una prueba útil que permite su detección temprana.

Conclusiones
La prueba de ejercicio representa un nuevo abordaje para identificar la NCA en los enfermos con diabetes, incluso en aquellos en quienes las pruebas de Ewing no sugieren NCA. En el estudio, la NCA se identificó mediante la menor RFC, la disminución del efecto parasimpático, el aumento de la excitación simpática y los trastornos en la dinámica de la repolarización; todos ellos, concluyen los expertos, se han vinculado con mayor mortalidad.