Introducción y objetivos

En general, tanto el diagnóstico como el tratamiento de los ancianos con hipertensión arterial sistólica es insuficiente. Esto se vincula en parte con la variabilidad elevada de la presión arterial (PA). Existe consenso sobre la superioridad del monitoreo ambulatorio de la PA (MAPA) para predecir el riesgo de morbimortalidad cardiovascular en comparación con la medición clínica de la PA en el consultorio médico. Entre las ventajas del MAPA se incluye el estudio del efecto de los antihipertensivos a lo largo del día y de la necesidad de modificar la dosis en un momento determinado.

Los ancianos generalmente requieren un tratamiento antihipertensivo combinado para lograr un control adecuado de la PA. Entre las drogas que pueden utilizarse se incluyen los antagonistas del sistema renina-angiotensina-aldosterona como el valsartán, un antagonista de los receptores de angiotensina II. Según lo hallado en el estudio Valsartan Very Elderly Trial (VALVET), la droga es eficaz para el tratamiento de los pacientes ancianos y su combinación con hidroclorotiazida resulta beneficiosa para lograr el objetivo terapéutico.

El presente estudio se llevó a cabo en el contexto del estudio VALVET con el objetivo de evaluar los efectos del tratamiento inicial combinado con valsartán e hidroclorotiazida en ancianos, mediante el MAPA de 24 horas. Los resultados del MAPA fueron comparados frente a la evaluación clínica de la PA. Los autores propusieron que los beneficios del tratamiento combinado serían superiores de acuerdo con el MAPA.

Pacientes y métodos

El estudio VALVET, aleatorizado, a doble ciego y multicéntrico, se llevó a cabo con pacientes de 70 años en adelante, con hipertensión sistólica. El presente subestudio se llevó a cabo en el contexto del VALVET, luego de 4 y 16 semanas de seguimiento. Después de un período de reposo farmacológico y detección sistemática, los participantes fueron distribuidos para recibir tratamiento combinado con valsartán más hidroclorotiazida en dosis de 160/12.5 mg/día o monoterapia con hidroclorotiazida 12.5 mg/día o con valsartán 160 mg/día. Las dosis máxima permitidas de valsartán e hidroclorotiazida ante la imposibilidad de controlar la PA luego de 12 semanas fueron de 320 y 25 mg/día, respectivamente.

La evaluación clínica de la PA tuvo lugar luego de cinco minutos de reposo. Se efectuaron tres mediciones consecutivas cada 1 a 2 minutos con el fin de estimar la PA sistólica media en cada consulta. El MAPA durante 24 horas fue efectuado al inicio, a las 4 y a las 16 semanas de estudio. Los parámetros de interés obtenidos mediante el MAPA incluyeron la modificación de la PA ambulatoria diastólica y sistólica, la PA ambulatoria sistólica y diastólica en horario matutino y nocturno, los valores obtenidos una vez por hora durante las últimas 4 y 6 horas de los períodos entre dosis y el porcentaje de pacientes que alcanzaron una PA menor de 130/80 mm Hg. Finalmente se tuvieron en cuenta los cambios de la PA clínica y el porcentaje de pacientes que alcanzaron el objetivo clínico, es decir, una PA menor de 140/90 mm Hg.

Resultados

El estudio VALVET fue completado por 288 pacientes. El presente subestudio incluyó una población con intención de tratar de 108 enfermos, en su mayoría varones y de origen caucásico, de los cuales 33 recibieron valsartán más hidroclorotiazida, 34 fueron tratados con hidroclorotiazida y 41 recibieron valsartán. No se observaron diferencias significativas entre los grupos en cuanto a las características demográficas y clínicas evaluadas al inicio del estudio.

La PA sistólica (PAS) y la PA diastólica (PAD) evaluadas en forma ambulatoria durante 24 horas al inicio del estudio en el grupo que recibió tratamiento combinado fueron de 141.1 ± 10.7 mm Hg y 76.5 ± 9.3 mm Hg, respectivamente. Luego de cuatro semanas, los valores obtenidos fueron 125.8 ± 13.5 mm Hg y 69.2 ± 8.8 mm Hg, en igual orden. En cuanto al grupo tratado con hidroclorotiazida, los valores obtenidos al inicio del estudio fueron: PAS 142.2 ± 9.3 mm Hg y PAD 78.7 ± 7.5 mm Hg. A las cuatro semanas de tratamiento, los valores hallados fueron 139.1 ± 10.5 mm Hg para la PAS y 77.5 ± 6.4 mm Hg para la PAD. Finalmente, los pacientes tratados con valsartán presentaron valores iniciales de PAS y PAD de 142.2 ± 10.6 mm Hg y 78.3 ± 8.2 mm Hg, respectivamente; en tanto que los resultados obtenidos a las cuatro semanas de seguimiento fueron 136.4 ± 15.6 mm Hg y 75.1 ± 8.8 mm Hg, en igual orden.

Las diferencias observadas indicaron la superioridad del tratamiento combinado en comparación con la monoterapia con cualquiera de las drogas. La disminución de la PAS y la PAD  ambulatorias observada a las 16 semanas de seguimiento también indicó la superioridad significativa del tratamiento combinado. La disminución de la PAS ambulatoria y la PAD en 24 horas desde el inicio del estudio hasta las semanas 4 y 16 fue superior ante la administración de valsartán en comparación con lo observado en pacientes tratados con hidroclorotiazida. No obstante, dicha superioridad sólo resultó significativa al considerar la evaluación efectuada al final del estudio.

Los resultados de la evaluación clínica de la PAS realizada en la semana cuatro indicaron una tendencia a la  superioridad para el tratamiento con valsartán e hidroclorotiazida en comparación con la monoterapia. En coincidencia, la evaluación de la PAD indicó la superioridad del tratamiento combinado en comparación con la monoterapia con hidroclorotiazida. No se observaron diferencias entre la hidroclorotiazida y el valsartán en términos de disminución de la PAD o de la PAS en la semana cuatro del estudio. El examen clínico efectuado en la semana 16 no arrojó diferencias entre los grupos en términos de disminución de la PA.

El MAPA realizado en la semana cuatro señaló una tendencia a la superioridad ante la administración de valsartán combinado con hidroclorotiazida en comparación con la monoterapia al considerar la PAS. En cuanto a la PAD, dicha superioridad sólo se verificó frente a la administración de hidroclorotiazida sola. Ambas drogas resultaron similares para disminuir los valores de PA. Los resultados obtenidos en la semana 16 indicaron una disminución similar de la PA ante la administración de los diferentes tratamientos.

De acuerdo con lo observado en la semana cuatro del estudio, la terapia combinada fue significativamente superior en comparación con la monoterapia para disminuir la PAS ambulatoria y la PAD en horario diurno, nocturno y durante las últimas cuatro horas del intervalo entre dosis. En la semana 16, todos los parámetros evaluados indicaron la superioridad de la terapia combinada en comparación con la monoterapia con hidroclorotiazida. Dicha superioridad también se verificó al considerar la PA ambulatoria durante las últimas seis horas del intervalo entre dosis. El valsartán fue superior a la hidroclorotiazida para disminuir la PA ambulatoria, diurna, nocturna y durante las últimas 4 y 6 horas del intervalo entre dosis. La PA ambulatoria evaluada una vez por hora indicó la superioridad del tratamiento combinado y fue menor de 140/80 mm Hg en todos los casos. El MAPA indicó la superioridad de la terapia combinada para lograr una PA menor de 130/80 mm Hg en comparación con la monoterapia. Asimismo, el tratamiento combinado resultó superior ante la evaluación clínica de la PA. El valsartán fue superior frente a la hidroclorotiazida en las semanas 4 y 16 ante la evaluación ambulatoria de la PA. En cambio, la evaluación clínica indicó la superioridad de la hidroclorotiazida en comparación con el valsartán en la semana cuatro y la ausencia de diferencias entre los grupos en la semana 16.

Discusión

De acuerdo con los resultados obtenidos, el inicio del tratamiento con valsartán e hidroclorotiazida en pacientes ancianos con hipertensión resultó más efectivo que la monoterapia con valsartán o hidroclorotiazida para disminuir la PA ambulatoria. Dicha superioridad tuvo lugar al evaluar la PA diurna, nocturna, durante 24 horas y durante las últimas 4 y 6 horas del intervalo entre dosis. La superioridad del tratamiento combinado fue más evidente con el MAPA, en comparación con lo observado durante la evaluación clínica. No se observaron diferencias significativas entre los grupos en términos de tolerabilidad del tratamiento.

A diferencia de lo informado en otros estudios, la eficacia de la hidroclorotiazida no disminuyó con el transcurrir del tiempo. Los hallazgos obtenidos permiten indicar que el valsartán tiene un efecto más sostenido y homogéneo que la hidroclorotiazida durante 24 horas. La proporción de pacientes que alcanzaron el objetivo terapéutico en la semana cuatro fue superior ante la administración de valsartán en comparación con la administración de placebo al considerar los resultados del MAPA. En cambio, la evaluación clínica de la PA indicó la superioridad de la hidroclorotiazida frente al valsartán. La discrepancia mencionada se vincularía con el método de evaluación de la PA aplicado en cada caso.

El tratamiento combinado con drogas con mecanismos de acción diferentes y complementarios puede resultar beneficioso en términos terapéuticos y de tolerabilidad. Por ejemplo, la administración de un diurético puede afectar el metabolismo glucémico, en tanto que el agregado de un antagonista de los receptores de angiotensina II puede disminuir dicho efecto adverso. Lamentablemente, la intensificación del tratamiento de los ancianos con hipertensión sistólica es insuficiente. Esto se vincula con diferentes aspectos como la ausencia de definiciones claras sobre la PA óptima para esta población.

Entre las limitaciones del presente análisis se destaca la inclusión de pocos pacientes. En segundo lugar, la necesidad de aumentar la dosis de las drogas fue evaluada en forma clínica, lo cual podría haber arrojado resultados imprecisos. Es necesario contar con estudios adicionales que permitan evaluar el perfil de seguridad del tratamiento combinado con valsartán e hidroclorotiazida sobre los parámetros de laboratorio.

Conclusión

El inicio del tratamiento de los ancianos hipertensos con valsartán e hidroclorotiazida brinda un control de la PA más adecuado durante 24 horas y resulta bien tolerado en comparación con la monoterapia con cualquiera de esos fármacos.