DESCRIBEN LAS VENTAJAS DE LA GLIMEPIRIDA EN EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2

Karachi, Pakistán: La glimepirida es una sulfonilurea de segunda generación que puede usarse en el tratamiento de la diabetes tipo 2 como monoterapia o en combinación con otros hipoglucemiantes e insulina, con buenos perfiles de eficacia y seguridad.

Vascular Health and Risk Management 8463-472

Autores:
Basit A, Riaz M, Fawwad A

Institución/es participante/s en la investigación:
Baqai Medical University

Título original:
Glimepiride: Evidence-Based Facts, Trends, and Observations

Título en castellano:
Glimepirida: Hechos Basados en la Evidencia, Tendencias y Observaciones

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
3.74 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Diabetología  Endocrinología y Metabolismo  Cardiología  Farmacología  Medicina Familiar  Medicina Interna  Nutrición

Introducción
La diabetes (DBT) es un importante problema de salud pública que afecta a 285 millones de personas en el mundo, y se estima que su prevalencia se duplicará hacia 2030. Entre sus complicaciones se describe la insuficiencia renal, la neuropatía y la arteriopatía periférica, con riesgo de amputación; la retinopatía, con riesgo de ceguera, y un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y accidente cerebrovascular, asociados con un control glucémico inadecuado, como se demostró en el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) y el Diabetes Control and Complications Trial.
La DBT tipo 2 (DBT2) se caracteriza por un descenso relativo de la secreción de insulina y resistencia a la insulina. Este última es un fenómeno complejo que se exacerba en presencia de obesidad, especialmente de obesidad central, y comenzaría a edades tempranas, ya que la hiperinsulinemia se observa en preadolescentes con ambos padres diabéticos.
La DBT2 evoluciona a la pérdida progresiva de capacidad de secreción de insulina y supone una pérdida del 50% o más de células beta al momento del diagnóstico; los secretagogos son adecuados para obtener un control glucémico adecuado.
La American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes presentaron un algoritmo terapéutico para la DBT2 basado en los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA_1c). Las recomendaciones de la International Diabetes Federation también incluyen las modificaciones del estilo de vida, y el agregado de metormina o una sulfonilurea en caso de no ser suficiente.
Los objetivos del tratamiento farmacológico de la DBT comprenden el logro del control glucémico adecuado sin episodios de hipoglucemia ni aumentos ponderales, para reducir el riesgo de complicaciones microvasculares y macrovasculares.
Existen diversas opciones de hipoglucemiantes para el tratamiento de la DBT2 que demostraron su efectividad y buena tolerabilidad en la práctica.
Métodos
El objetivo principal de esta revisión fue evaluar la eficacia y seguridad de la glimepirida.
Se efectuó una búsqueda en la base de datos Medline, entre enero de 1994 y diciembre de 2011, para identificar artículos relevantes, revisiones y resúmenes referidos al uso de la glimepirida en pacientes con DBT2. También se incluyeron datos de estudios con animales. Se revisaron las listas de referencias y la información farmacológica de los artículos originales.
Inicialmente se consideraron todos los artículos que hicieran mención a la glimepirida. Se encontraron 45 estudios clínicos que describieron la eficacia y seguridad de la glimepirida. Los estudios se seleccionaron para su análisis según su calidad metodológica, un diseño adecuado y la publicación de sus resultados.
Introducción de compuestos
Las sulfonilureas se usan ampliamente para el tratamiento de la DBT2, como secretagogos de la insulina. Se clasifican como de primera y segunda generación. Las sulfonilureas de primera generación incluyen los agentes de acción prolongada clorpropamida, tolbutamida, tolazamida y acetohexamida, con diferencias farmacocinéticas y farmacodinámicas.
Las sulfonilureas de segunda generación comprenden la gliburida (glibenclamida), la glipizida, la gliquidona y la glimepirida, que varían en su duración de acción. Esta es más prolongada en los casos de la glimepirida y la gliburida que en el de la glipizida. La glimepirida es la sulfonilurea de segunda generación más nueva y a veces se clasifica como de tercera generación porque tiene sustituciones más largas que otras sulfonilureas de segunda generación. En los Estados Unidos está aprobada para su uso como monoterapia o en combinación con metformina o insulina desde 1995.
Si bien otras sulfonilureas se usan junto con la insulina, la glimepirida es la única aprobada con este fin por la Food and Drug Administration. Se utiliza en más de 60 países. Su administración como monoterapia se asocia con reducciones de los valores de la HbA_1c de 1.5% a 2%.
Farmacodinamia
La glimepirida actúa sobre los canales de potasio dependientes de la ATPasa de las células beta pancreáticas para estimular la secreción de insulina. Diversos estudios con pinzamientos euglucémicos e hiperglucémicos demostraron que mejoran la primera y la segunda fase de la secreción insulínica.
La glimepirida se une a las proteínas de 65 kD de las células beta. En voluntarios sanos se observó una relación lineal entre las concentraciones séricas de glimepirida y la secreción de insulina en condiciones de euglucemia y una relación casi lineal en condiciones de hiperglucemia.
La mayor actividad hipoglucemiante en los pacientes con DBT2 se alcanza a las 2 a 3 horas de su administración por vía oral y puede extenderse por 24 horas. La glimepirida disminuye la glucemia y aumenta la insulinemia.
Se observó hipoglucemia después del ejercicio en 167 pacientes con DBT2 tratados con glimepirida. Esto se asoció con una mayor reducción de la insulinemia que la señalada con glibenclamida, a pesar de tener efectos similares sobre la glucemia. La glimepirida puede tomarse antes o después del desayuno con resultados semejantes.
Los efectos extrapancreáticos de la glimepirida son parecidos a los de las otras sulfonilureas. Existe una exacerbación de la respuesta a la insulina en los tejidos periféricos, aunque aún se desconoce la relevancia clínica de este hecho. De acuerdo con estudios in vitro, este fármaco es dos veces más potente que la glibenclamida en términos de estimulación de la lipogénesis y glucogénesis. Estudios sobre cultivos de músculo esquelético también indican un efecto sensibilizador. Este podría deberse a la promoción de la activación/translocación de la proteína transportadora GLUT4 en la grasa y el músculo. La glimepirida redujo la resistencia a la insulina y aumentó la disponibilidad de glucosa hepática en modelos con animales, pero no demostró un efecto sobre la utilización de glucosa en los pacientes con DBT tipo 1.
Aparentemente, la glimepirida genera menos efectos cardiovasculares que otras sulfonilureas, como alteraciones cardíacas, arritmias ventriculares y modificaciones de la presión arterial. Es posible que las acciones sobre los canales de potasio dependientes de la ATPasa desempeñen un papel en estas diferencias en los efectos cardiovasculares respecto de sulfonilureas como la gliburida y la glipizida.
A diferencia de otras sulfonilureas, la glimepirida no afecta el precondicionamiento isquémico de los cardiomiocitos. Este es un fenómeno adaptativo que tiene lugar en respuesta a un evento isquémico y retrasa la evolución del infarto en los siguientes episodios isquémicos, lo que limitaría el daño tisular. El mecanismo propuesto implica una interacción selectiva de la glimepirida con los canales de potasio dependientes de ATPasa del sarcolema, más que con los de las mitocondrias.
Los datos de modelos con animales sugieren que los efectos de glimepirida sobre los canales de potasio ATPasa y los vasos fueron insignificantes respecto de los ejercidos por la gliburida; asimismo la glimepirida tiene menos efectos sobre la promoción de la elevación del segmento ST, aumento de la resistencia coronaria y reducción del flujo sanguíneo coronario que la gliburida o la gliclazida.
Por ende, la glimepirida sería más segura que otras sulfonilureas para los pacientes cardíacos debido a la falta de efectos deletéreos sobre el precondicionamiento isquémico.
Seguridad clínica
El fármaco se evaluó en estudios controlados con placebo como monoterapia y en comparación con otras sulfonilureas e insulina en pacientes con DBT2. En la mayoría de los casos se analizó la glucemia en ayunas, la glucemia posprandial y la HbA_1c. En algunos casos se incluyeron los niveles de lípidos, insulina o de péptido C.
Glimepirida como monoterapia
Los estudios revisados indican que la glimepirida logra reducciones significativas en la glucemia en ayunas, la glucemia posprandial y los niveles de HbA_1c (p < 0.001 frente a placebo). Las dosis de 4 y 8 mg/d resultaron más efectivas que la de 1 mg/d, aunque el máximo efecto hipoglucemiante se alcanzó con la de 4 mg/d. También se observó una proporción mayor de pacientes que lograron valores de HbA_1c < 7.2%.
La monoterapia con glimepirida reduce tanto la glucemia en ayunas como la posprandial y su administración en una dosis diaria es tan efectiva como en dos dosis por día. El control de la glucemia a lo largo del día se basa en el efecto estimulante sobre la secreción de insulina, que parece ser mayor se la toma dos horas después de una ingesta que en ayunas. Estos hallazgos sugieren que la glimepirida incrementa la secreción de insulina y péptido C bajo condiciones fisiológicas.
El tratamiento combinado es la recomendación actual a medida que la DBT2 progresa. Un estudio comparó la efectividad de la metformina sola con la de la glimepirida sola y la combinación de ambos fármacos. Se demostró la mayor efectividad con el uso de la combinación en términos de valores de HbA_1c y glucemia posprandial, aunque también hubo mayor frecuencia de hipoglucemias con este abordaje (p = 0.039 respecto de las monoterapias).
Comparación con tiazolidindionas
En un estudio se comparó la combinación de rosiglitazona y glimepirida con el uso de rosiglitazona y placebo. El grupo tratado con glimepirida logró el objetivo de HbA_1c < 7%, y la frecuencia de eventos adversos fue similar en ambos grupos. En otro estudio con pacientes tratados con metformina y con mal control glucémico se comparó el agregado de glimepirida y pioglitazona; el uso de glimepirida se asoció con un descenso más rápido de la HbA_1c, aunque el grado de descenso final fue similar con ambas estrategias, al igual que en el caso de la glucemia posprandial. La conclusión fue que en pacientes con DBT2 mal controlada con metformina, el agregado de glimepirida logró un control glucémico más rápido, con niveles más bajos de colesterol total y de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad, como también con menos costos de salud, en comparación con el agregado de pioglitazona. Este último además se asoció con mayores tasas de edema periférico.
Comparación con otras sulfonilureas
Se analizaron diversos estudios que compararon glimepirida con glibencalmida, que demostraron una efectividad similar de ambos fármacos en términos de glucemia en ayunas, glucemia posprandial y valores de HbA_1c, con una incidencia significativamente menor de hipoglucemia en relación con la glimepirida. Este agente se asoció con aumentos menos notables de la insulinemia en ayunas y de los niveles de péptido C.
Otro estudio que comparó glimepirida con gliclazida también halló una efectividad similar, pero en este caso la incidencia de hipoglucemia fue significativamente menor con gliclazida.
La glimepirida es la única sulfonilurea aprobada para ser usada en conjunto con insulina en los pacientes que requieren de ella. Diversos estudios demostraron que la combinación de insulina y glimepirida permitía disminuir los requerimientos de insulina y lograr un buen control glucémico. Un estudio con pacientes obesos con DBT2 tratados con dosis máximas de sulfonilurea sin lograr un control glucémico adecuado fueron aleatorizados a recibir insulina asociada con glimepirida o con placebo. Se observó que el uso de glimepirida se asoció con menores requerimientos de insulina y un descenso más rápido de la glucemia en ayunas (2 a 4 semanas). Los descensos a las 24 semanas de glucemia en ayunas y HbA_1c fueron similares. Otro estudio comparó el uso de insulina NPH 3 veces al día o insulina glargina nocturna o matinal con el agregado de glimepirida; los resultados fueron una disminución más pronunciada de HbA_1c con la combinación de glimepirida y glargina matinal; el riesgo de hipoglucemia nocturna fue menor con glimepirida e insulina glargina (matinal o nocturna) que con glimepirida en combinación con insulina NPH.
Recientemente, se introdujeron nuevos agentes para el tratamiento de la DBT, como el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), con buenos resultados como monoterapia y en combinación con sulfonilureas, metformina, tiazolidindionas o insulina. Los estudios señalan una efectividad similar de la combinación de glimepirida y metformina respecto de la de vildagliptin/sitagliptin y metformina en términos de disminución de HbA_1c. Si bien los inhibidores de la DPP-4 se asocian con menos ganancia de peso y de hipoglucemia, aún faltan estudios con seguimientos de largo plazo para determinar su seguridad y eficacia.
Las sulfonilureas se asocian con dos desventajas importantes, como son el aumento de peso y la hipoglucemia, aunque las características de la glimepirida le aportarían ventajas respecto de las demás sulfonilureas. Su tolerabilidad es buena y su seguridad fue evaluada en diversos estudios que incluyeron más de cinco mil pacientes, que indican que la incidencia de eventos adversos suele ser menor con glimpepirida que con otras sulfonilureas.
La hipoglucemia grave es una complicación potencialmente letal; sin embargo, la glimepirida se asocia con una menor estimulación de la secreción de insulina. Un estudio que comparó la incidencia de hipoglucemia grave (glucemia < 2.8 mmol/l o requerimiento de glucosa intravenosa o glucagón) con glimepirida frente a la observada con glibenclamida en un servicio de emergencias a lo largo de cuatro años halló que, a pesar de una mayor frecuencia de prescripción de glimepirida, esta se asoció con menos episodios que la gibenclamida (6 y 38 episodios, respectivamente). El riesgo de hipoglucemia, además, puede minimizarse mediante el establecimiento de objetivos terapéuticos individualizados. La explicación de la menor incidencia de hipoglucemia con glimepirida se basa en que provoca niveles más bajos de insulina y péptido C que las otras sulfonilureas; no obstante, el riesgo de hipoglucemia aumenta al usarse en combinación con otros agentes, así como en presencia de edades más avanzadas y enfermedad renal, hepática o cardiovascular.
La mayoría de los pacientes con DBT2 tienen sobrepeso. El descenso ponderal provoca mejoras notables clínicas y metabólicas, por ejemplo en la HbA_1c. El aumento de peso es una desventaja asociada con las sulfonilureas, las tiazolidindionas y la insulina; sin embargo, los estudios indican un efecto neutro sobre el peso por parte de la glimepirida, con un control metabólico similar; incluso estudios observacionales señalaron un descenso de peso asociado con este fármaco frente a la glibenclamida. Tal vez la menor estimulación de la secreción de insulina tenga relación con los efectos de la glimepirida sobre el peso corporal, así como los efectos extrapancreáticos de menor producción de glucosa endógena y mejor captación periférica de glucosa.
Dosificación y administración
La dosis inicial de glimepirida es de 1 a 2 mg/d, generalmente antes del desayuno, y se ajusta de acuerdo con los automonitoreos de glucosa hasta lograr los objetivos terapéuticos propuestos. La dosis máxima es de 8 mg/d, aunque en estudios clínicos se administraron hasta 32 mg/d. Las dosis habituales de mantenimiento son de 1 a 4 mg/d. Sin embargo, dosis más altas se asocian con mayores reducciones de HbA_1c. Puede usarse en combinación con otros tratamientos para la DBT2, incluso con insulina. La combinación de glimepirida e insulina requiere dosis menores de esta última.
Situaciones especiales
La tolerabilidad de la glimepirida en pacientes con DBT2 es buena, incluso en pacientes ancianos. Sin embargo, debe usarse con cuidado en los pacientes añosos, frágiles o malnutridos. Si bien puede indicarse en presencia de insuficiencia renal, deben controlarse los signos y síntomas de hipoglucemia y utilizarse dosis menores.
Conclusión
La glimepirida es una sulfonilurea de segunda generación que puede usarse como monoterapia o en combinación con otros agentes contra la hiperglucemia, incluso la insulina. Su seguridad y eficacia se ha confirmado en diversos estudios controlados y se asocia con riesgos menores de hipoglucemia y aumento de peso que otras sulfonilureas. Es efectiva para disminuir la glucemia en ayunas y posprandial y los niveles de HbA_1c, y constituye una opción costo-efectiva para el tratamiento de la DBT2.