PRESENTAN UN PROTOCOLO DE EVALUACIÓN DE LOS EFECTOS DE UNA CARGA DE VITAMINA D EN EL PRONÓSTICO DE PACIENTES GRAVEMENTE ENFERMOS

Graz, Austria: Se describe el protocolo de un estudio en curso en el cual se propone definir el efecto de una dosis de carga de vitamina D en sujetos gravemente enfermos internados en la unidad de cuidados intensivos con deficiencia en los niveles circulantes de esta hormona.

BMC Endocrine Disorders 12(1):27-27

Autores:
Amrein K, Schnedl C, Dobnig H

Institución/es participante/s en la investigación:
Medical University of Graz

Título original:
Correction of Vitamin D Deficiency in Critically ill Patients - VITdAL@ICU Study Protocol of a Double-Blind, Placebo-controlled Randomized Clinical Trial

Título en castellano:
Corrección de la Deficiencia de Vitamina D en Pacientes Gravemente Enfermos. El Estudio a Doble Ciego, Controlado con Placebo y Aleatorizado VITdAL@ICU

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.72 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Cuidados Intensivos  Endocrinología y Metabolismo  Farmacología  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna

Introducción
La vitamina D es un regulador relevante del metabolismo del fósforo y el calcio, con funciones pleiotrópicas que incluyen efectos cardioprotectores e inmunomodulares. La deficiencia acentuada de vitamina D se correlaciona con raquitismo, osteomalacia y miopatía secundaria, mientras que la presencia de bajos niveles de esta hormona se vincula con un aumento de la prevalencia de distintas afecciones, así como de la tasa de mortalidad. En una revisión sistemática se ha informado que la administración de colecalciferol se asocia con una disminución de los índices de letalidad, a predominio de las mujeres residentes en instituciones para ancianos. Sin embargo, sólo se dispone de escasos estudios aleatorizados en los cuales se ha investigado el efecto de la vitamina D sobre el pronóstico clínico. Se reconoce que los receptores para vitamina D (VDR) se expresan en casi todos los tipos celulares, los cuales responde a la exposición a la 1,25-dihidroxi-vitamina D (1,25[OH]₂D). Se acota que diversos genes asociados con elementos de respuesta del VDR actúan de modo directo o indirecto en términos de sus repercusiones sobre la proliferación, la diferenciación y la apoptosis celular.
La síntesis endógena, motivada por la exposición a la radiación ultravioleta, es la principal fuente de vitamina D, por lo cual los ancianos y los sujetos con movilidad reducida tienen mayor riesgo de deficiencia de esta hormona. Sin embargo, no se dispone de una definición uniforme acerca de los umbrales para establecer esta deficiencia, mientras que no es posible la medición tisular directa de la forma activa. En la mayoría de las normativas vigentes, se propone considerar como niveles bajos de 25-hidroxi-vitamina D (25[OH]D) a concentraciones séricas inferiores a 20 ng/ml. No obstante, la definición de deficiencia de vitamina D en sujetos internados en la unidad de cuidados intensivos (UCI) es motivo de debate. La insuficiencia de esta hormona en los pacientes asistidos en la UCI podría asociarse con la duración de la internación y con la mortalidad.
Vitamina D y pacientes graves
La hipocalcemia es una afección frecuente en los pacientes graves y ha sido vinculada con una mayor morbimortalidad. Si bien no se han definido los factores causales de la hipocalcemia, se postula que la deficiencia de vitamina D parece desempeñar un papel importante. Con el fin de mantener los niveles circulantes de calcio, se observa un aumento de la concentración de hormona paratiroidea (PTH), con incremento de la resorción ósea que se agrava por la inmovilización prolongada; estos procesos dan lugar a pérdida significativa de la masa ósea. Incluso en dosis bajas, la administración de vitamina D por vía intravenosa parece reducir estos efectos deletéreos.
Por otra parte, se reconocen efectos genómicos y no genómicos de la vitamina D sobre el corazón, dado que los miocardiocitos expresan VDR. La vitamina D se asocia con inhibición del sistema renina-angiotensina y de la expresión de los genes involucrados en la hipertrofia cardíaca. La insuficiencia de vitamina D se ha vinculado con insuficiencia cardíaca y muerte súbita de origen cardiovascular. En un ensayo, se ha descrito una correlación negativa entre la concentración de 25(OH)D y los niveles de propéptido natriurético cerebral, la clase funcional de insuficiencia cardíaca y las anomalías de la función ventricular. En este contexto, se presume que los efectos antiinflamatorios de la vitamina D podrían desempeñar un papel adicional en los individuos con insuficiencia cardíaca.
En otro orden, la vitamina D presenta acciones sobre la inmunidad innata y adaptativa. La mayor parte de las células que integran el sistema inmunitario expresan el VDR, el cual se asocia con la respuesta de los macrófagos a la presencia de bacterias y virus. Además, se ha informado que la vitamina D mejora la función de barrera en los queratinocitos de la epidermis. En este sentido, se reconoce a las catelicidinas como péptidos antimicrobianos que forman parte de la primera línea de defensa en los pacientes con infecciones; estos productos se expresan en el epitelio de la vía aérea, el tubo digestivo y el árbol urinario. La exposición de las células bronquiales humanas a la 1,25(OH)₂D se asocia con un incremento de la expresión de ARN mensajero de la catelicidina; asimismo, en pacientes con sepsis internados en UCI, se ha descrito una correlación positiva entre los niveles circulantes de 25(OH)D y el fragmento activo de las catelicidinas. Desde el punto de vista epidemiológico, se afirma que las tasas de incidencia y letalidad de la sepsis son significativamente mayores en el invierno que durante el verano, aun en el marco de una magnitud similar de la enfermedad.
Fundamentos del estudio
En la actualidad, el Institute of Medicine (IOM) propone una dosis diaria de vitamina D de 600 a 800 unidades internacionales (UI) en sujetos adultos. Por su parte, la Endocrine Society ha recomendado una dosis de 1 500 a 2 000 UI diarias para los pacientes de mayor riesgo. El límite máximo para la administración diaria ha sido establecido en 4 000 UI o 10 000 UI para estas asociaciones científicas, en orden respectivo. En las recomendaciones de nutrición parenteral se propone el uso de 200 UI diarias, mientras que las fórmulas convencionales de alimentación enteral incluyen 200 a 300 UI de ergocalciferol o colecalciferol por cada 1 000 ml.
En consecuencia, se hace énfasis en el papel fundamental de la vitamina D en términos de la homeostasis del calcio y de la gravedad y mortalidad de los pacientes críticos. Si bien se admite que la vitamina D se vincula con efectos pleiotrópicos que podrían resultar relevantes en los individuos internados en la UCI, no se ha definido si los bajos niveles de esta hormona se vinculan de modo causal con mal pronóstico o si se trata de un epifenómeno relacionado con el mal estado general de estos enfermos. Se destaca que la vitamina D se asocia no sólo con acciones endocrinas, sino con efectos autocrinos a nivel tisular que parecen independientes de las concentraciones circulantes de calcitriol.
En un primer estudio se incluyeron 25 pacientes gravemente enfermos con deficiencia de vitamina D en los cuales se indicaron dosis de carga de 540 000 UI de colecalciferol, con el objetivo de comprobar las repercusiones inmunitarias, cardíacas y musculares de la rápida corrección de los niveles circulantes de la hormona. Se optó por la duración de la hospitalización como marcador de los cambios en la morbilidad, dado que los potenciales beneficios ocurrirían en distintos niveles de cuantificación. En ese ensayo inicial, no se identificaron casos de hipercalcemia o hipercalciuria y se comprobó un incremento significativo de los niveles de vitamina D en la mayoría de los pacientes en las primeras 48 h. La administración de una dosis elevada de carga se fundamentó en la vida media del colecalciferol y los datos de modelos previos, en los cuales se demostró que la administración de grandes dosis de vitamina D en ancianos sanos se asociaba con la normalización segura y rápida de los niveles circulantes.
Diseño del estudio
Se ha propuesto la realización del estudio VITdAL@ICU, un protocolo aleatorizado, controlado con placebo y a doble ciego. En el ensayo se intenta comparar la administración de placebo contra una dosis de carga de 540 000 UI de vitamina D₃, sucedida por la indicación de 90 000 UI mensuales por un total de 6 meses. Los participantes son 480 pacientes gravemente enfermos, procedentes de 5 UCI de Austria, de carácter polivalente, neurológico o de cirugía cardiotorácica. Los criterios propuestos para la inclusión en el ensayo comprenden una edad no menor de 18 años, una permanencia en la UCI de al menos 48 h y el diagnóstico de niveles de 25(OH)D inferiores a 20 ng/ml. Se excluyen los individuos con alteraciones de la motilidad digestiva, hipercalcemia, antecedentes de enfermedad granulomatosa, embarazo o lactancia. Se permite la interrupción de la participación en cualquier momento del protocolo. La preparación de colecalciferol se preserva de acuerdo con las recomendaciones vigentes. Se permite el uso de dosis convencionales (200 UI/día) de vitamina D por vía enteral o parenteral, de acuerdo con la opinión de los médicos tratantes, durante la permanencia de los participantes en la UCI.
Se ha definido como criterio principal de valoración a la duración de la internación desde la administración de la intervención. No se incluyen en esta valoración las reinternaciones. Entre los criterios secundarios se citan la duración de la internación en la UCI, la mortalidad global y a los 28 y 180 días, el porcentaje de pacientes con niveles de 25(OH)D por encima de 30 ng/ml a los 7 días, la duración de la ventilación mecánica asistida, la necesidad de traqueostomía durante la hospitalización en la UCI, los marcadores de función cardíaca (uso de vasoconstrictores, niveles de propéptido natriurético cerebral), los parámetros de metabolismo fosfocálcico y los niveles de procalcitonina, proteína C-reactiva y catelicidina, entre otros. Se consideran en el análisis los parámetros demográficos y clínicos, así como el puntaje en la escala Simplified Acute Physiology Score (SAPS II). Se proponen como categorías de ingreso a la UCI tanto a los diagnósticos quirúrgicos (trauma, cirugía cardíaca, cirugía vascular, cirugía torácica, neurocirugía, trasplante u otras) o clínicos (enfermedad cardiovascular, respiratoria, hematológica, oncológica, infecciosa, digestiva, hepática, renal, metabólica, neurológica u otra).
Conclusiones
El estudio se ha iniciado en mayo de 2010 y los análisis preliminares de seguridad efectuados a los 28 días no mostraron diferencias en la mortalidad entre ambos grupos. Se hace énfasis en que este protocolo consiste en el primer estudio clínico controlado y aleatorizado de evaluación de los efectos de la vitamina D en el pronóstico de pacientes gravemente enfermos, con el objetivo de definir la seguridad y la eficacia de la indicación de dosis elevadas de este fármaco en los individuos internados en las UCI.