EFECTOS DE LA METFORMINA Y LAS SULFONILUREAS SOBRE EL BENEFICIO CARDIOVASCULAR ASOCIADO CON EL FENOFIBRATO

Sidney, Australia: Las diferencias aparentes en el riesgo de eventos cardiovasculares en asociación con el uso de hipoglucemiantes orales desaparecen casi por completo cuando se consideran las características de la diabetes y los factores de riesgo cardiovascular. El tratamiento con metformina y sulfonilureas no afecta significativamente los beneficios del fenofibrato en términos cardiovasculares.

Diabetes Research and Clinical Practice 94(2):284-290

Autores:
Sullivan D, Forder P, Keech A

Institución/es participante/s en la investigación:
Royal Prince Alfred Hospital

Título original:
Associations between the Use of Metformin, Sulphonylureas, or Diet Alone and Cardiovascular Outcomes in 6005 People with Type 2 Diabetes in the FIELD Study

Título en castellano:
Asociaciones entre el Uso de Metformina, Sulfonilureas o sólo Dieta y la Evolución Cardiovascular en 6 005 Pacientes con Diabetes Tipo 2 en el Estudio FIELD

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
3.29 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Endocrinología y Metabolismo  Farmacología  Administración Hospitalaria  Atención Primaria  Bioquímica  Cardiología  Diabetología  Diagnóstico por Laboratorio  Epidemiología  Geriatría  Medicina Familiar  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna  Nefrología y Medio Interno  Neurología  Nutrición  Salud Pública

Introducción
Los hallazgos del UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), de otros trabajos de observación y de un metanálisis reciente avalan los beneficios de la metformina en pacientes con diabetes tipo 2, en términos de la prevención de eventos cardiovasculares. Los resultados, sin embargo, no se confirmaron en el Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD). En el estudio Action in Diabetes and Vascular Disease (ADVANCE), el tratamiento con gliclazida (una sulfonilurea) no redujo la incidencia de eventos cardiovasculares. Los agonistas del receptor activado por el factor proliferador de peroxisomas gamma tampoco son favorables en este sentido. Por lo tanto y hasta tanto se disponga de información suficiente para los nuevos agentes antidiabéticos –análogos del péptido similar al glucagón y de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa–, la metformina y las sulfonilureas seguirán siendo las modalidades terapéuticas de primera línea para los pacientes con diabetes tipo 2. Es habitual que los pacientes diabéticos presenten también niveles bajos de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) y concentración elevada de la homocisteína; la metformina y las sulfonilureas se asocian con algunos cambios metabólicos, potencialmente desfavorables. Asimismo, la hiperhomocisteinemia representa un factor independiente de riesgo cardiovascular. La glibenclamida inhibe el transportador A1 de unión al ATP (ABCA1 [ATP-binding cassette A1]), una proteína transportadora de membrana que induce el pasaje del colesterol y de los fosfolípidos celulares a la apolipoproteína A1, reducida en lípidos. Este proceso es uno de los primeros pasos para la formación de las lipoproteínas de alta densidad (HDL). Los pacientes tratados con sulfonilureas pueden presentar un descenso leve en los niveles del HDLc, otro factor independiente de riesgo cardiovascular. Por el contrario, el fenofibrato aumenta la expresión del ABCA1 y los niveles del HDLc; sin embargo, también induce incrementos moderados de la concentración de la homocisteína, por mecanismos que todavía no se comprenden muy bien. El Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) fue un estudio multicéntrico amplio que comparó los efectos del fenofibrato, respecto del placebo, sobre la evolución cardiovascular a lo largo de 5 años en 9 795 sujetos con diabetes tipo 2. En el presente trabajo, los autores evaluaron las características basales de los participantes del FIELD, tratados con metformina o sólo con una sulfonilurea y los efectos del tratamiento sobre los factores de riesgo cardiovascular, especialmente sobre el HDLc y la homocisteína. También determinaron los efectos de la terapia sobre los eventos cardiovasculares, con especial atención a una posible modificación del efecto protector del fenofibrato. Pacientes y métodos
Al momento del reclutamiento, los pacientes incluidos en el FIELD recibían monoterapia con metformina o con sulfonilureas o sólo dieta. El riesgo cardiovascular también se determinó en un subgrupo de 2 444 pacientes tratados con metformina más una sulfonilurea. En cambio, se excluyeron los pacientes que utilizaban insulina. Se tuvieron en cuenta los niveles de los triglicéridos y del colesterol total, el HDLc y la homocisteína. El parámetro principal de análisis consistió en los eventos coronarios (muerte por enfermedad coronaria o infarto agudo de miocardio no fatal). Los eventos cardiovasculares totales (muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, revascularización coronaria con injerto, angioplastia coronaria percutánea, accidente cerebrovascular [ACV] y revascularización carotídea), la mortalidad por enfermedad coronaria, la mortalidad cardiovascular, la mortalidad general, la totalidad de episodios de ACV, los ACV no hemorrágicos, los procedimientos de revascularización coronaria y todos los procedimientos de revascularización fueron variables secundarias de evaluación. Los análisis se realizaron en la población por intención de tratar, según el tratamiento hipoglucémico al inicio del estudio. Las diferencias en las características basales se analizaron con pruebas de ?², de la t o de Wilcoxon, según el caso. Se calcularon los hazard ratio con intervalos de confianza del 95% con modelos proporcionales de Cox. Mediante pruebas de Wald se compararon los efectos de los fármacos sobre el tiempo hasta el primer evento en forma general y para los pacientes tratados con fenofibrato en particular. En los modelos se realizaron ajustes según la duración y la gravedad de la diabetes. Los factores de riesgo cardiovascular se analizaron en modelos proporcionales con eliminación retrógrada de las variables. Resultados
Los pacientes que recibían metformina al inicio del estudio fueron más jóvenes y tuvieron un mayor índice de masa corporal. También presentaron con mayor frecuencia hipertensión arterial o dislipidemia; en cambio, en comparación con los sujetos tratados con sulfonilureas, menos frecuentemente tuvieron complicaciones microvasculares o macrovasculares (con excepción de infarto de miocardio y nefropatía). Los pacientes tratados con sulfonilureas tenían niveles más altos de creatinina y una concentración más baja del HDLc y de homocisteína. En ellos, el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o con antagonistas de la angiotensina II fue menos frecuente. Los sujetos que controlaban la enfermedad sólo con dieta tenían diabetes de menor duración, niveles más altos de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y una concentración más baja de hemoglobina glucosilada. Sin embargo, la enfermedad macrovascular y la albuminuria fueron más frecuentes respecto de los pacientes tratados con metformina o sulfonilureas. En el transcurso de la investigación, la utilización de agentes hipoglucemiantes aumentó progresivamente. En los 5 años de estudio, el tratamiento sólo con dieta se redujo de un 31% a un 15%, mientras que la terapia combinada con metformina y una sulfonilurea aumentó de un 29% a un 36%. El índice anual de incorporación de insulina fue del 4%, El uso exclusivo de metformina y de sulfonilureas descendió de un 21% a 18% y de un 20% a 12%, respectivamente. El tratamiento combinado se inició con mayor frecuencia en los pacientes tratados sólo con una sulfonilurea. Los participantes que recibían exclusivamente metformina o sulfonilureas tuvieron mayor riesgo de eventos cardiovasculares, en comparación con los sujetos que sólo utilizaban dieta. Sin embargo, las diferencias sólo fueron significativas para las sulfonilureas, asociadas con un 42% más de riesgo de revascularización coronaria y con el doble de riesgo de muerte por eventos coronarios. No obstante, cuando en el modelo se consideraron la duración y la gravedad de la diabetes y de otros factores de riesgo cardiovascular, la diferencia dejó de ser significativa. Los procedimientos de revascularización en general y la mortalidad global fueron sustancialmente mayores en los pacientes tratados inicialmente con sulfonilureas, respecto de los sujetos que utilizaban sólo metformina. Igualmente, en los modelos finales con ajuste, las diferencias dejaron de ser significativas. Los 2 444 sujetos tratados con metformina y sulfonilureas tenían al inicio más riesgo cardiovascular en comparación con los pacientes que recibían cada uno de estos fármacos por separado. En los modelos con ajuste, el riesgo de eventos cardiovasculares (p < 0.001) y de revascularización (p = 0.04) se mantuvo significativo en comparación con los pacientes tratados sólo con dieta. Sin embargo, en todos los grupos en conjunto, la diferencia fue significativa sólo para los eventos cardiovasculares (p = 0.049). El tratamiento con fenofibrato se asoció con la reducción del nivel de triglicéridos, el colesterol total y el LDLc, con aumento del HDLc y con la disminución significativa de los eventos cardiovasculares en general. El fenofibrato redujo el riesgo de eventos coronarios y de revascularización (p < 0.05 en ambos casos) en los pacientes tratados con sulfonilureas. El beneficio asociado con el fenofibrato en términos de la totalidad de los eventos cardiovasculares fue mayor cuando el fármaco se utilizó en combinación con metformina o con sulfonilureas, en comparación con los sujetos tratados sólo con dieta, (Figura 1). En cambio, la interacción entre los hipoglucemiantes y el fenofibrato sobre otras variables de evaluación no fue significativa. Ningún indicio sugirió que la utilización de fenofibrato en combinación con los agentes hipoglucemiantes se asociara con la reducción del efecto beneficioso del fenofibrato sobre la enfermedad macrovascular. Tampoco se observaron interacciones farmacológicas desfavorables. Sólo los eventos adversos graves renales y genitourinarios fueron más frecuentes en los sujetos tratados con fenofibrato, respecto del placebo, cuando los pacientes recibieron metformina y sulfonilureas en forma simultánea (no así en los participantes que recibían alguno de estos agentes solo). Los modelos que consideraron los pacientes tratados con insulina mostraron los mismos efectos. El riesgo de cáncer o de mortalidad no aumentó en relación con el uso de los hipoglucemiantes orales. Igualmente, la utilización de insulina no se asoció con mayor número de casos de cáncer ni de fallecimientos por neoplasias, tanto en el grupo de fenofibrato como en el grupo placebo. Discusión
En los pacientes con diabetes tipo 2 que reciben fenofibrato o placebo, además de metformina o una sulfonilurea, la evolución cardiovascular no se modifica significativamente luego de considerar la duración y la gravedad de la diabetes y la gravedad de los factores cardiovasculares de riesgo. Sin embargo, la conclusión debe considerarse con cautela, ya que el tratamiento con hipoglucemiantes no fue aleatorizado y no se consideraron los cambios terapéuticos durante el seguimiento. Al menos 2 trabajos demostraron que la diabetes tipo 2 y el control inadecuado de la glucemia modifican de manera desfavorable los niveles plasmáticos de las lipoproteínas, incluso del HDLc. En un estudio, respecto de la dieta o el tratamiento con insulina, el uso de sulfonilureas se asoció con niveles más bajos del HDLc en comparación con los sujetos similares en edad, sexo, peso y control de la diabetes. En el UKPDS, señalan los autores, el tratamiento intensivo con sulfonilureas no redujo la incidencia de eventos macrovasculares. En un trabajo reciente se analizaron los mecanismos posiblemente involucrados en el aumento de la mortalidad, en asociación con la utilización de las sulfonilureas. Estos fármacos afectan los transportadores de membrana dependientes del ATP, entre ellos, el ABCA1 y el ABCG1, involucrados en el eflujo del colesterol y en el metabolismo de las HDL; en consecuencia, la concentración del HDLc se reduce significativamente. Los pacientes del FIELD tratados con sulfonilureas tuvieron niveles basales considerablemente más bajos de HDLc en comparación con los sujetos que sólo recibían metformina o que controlaban la enfermedad exclusivamente con dieta. En los últimos años, los trabajos en conjunto han sugerido que la metformina reduce en forma independiente el riesgo de eventos cardiovasculares; sin embargo, también induce un aumento leve en la concentración de la homocisteína total. En el presente estudio, los niveles basales de la homocisteína fueron más altos en los sujetos tratados con metformina, por mecanismos que no tienen que ver con la función renal, dado que la concentración de la creatinina fue sustancialmente inferior. Después de considerar las diferencias basales en los factores de riesgo cardiovascular, los autores no pudieron confirmar el supuesto efecto cardioprotector de la metformina. Un metanálisis reciente reveló mayor riesgo cardiovascular y de mortalidad total en los pacientes tratados con metformina más sulfonilureas; en la presente investigación también se observó aumento del riesgo de eventos cardiovasculares, aun después de considerar el riesgo basal. Los hipoglucemiantes orales podrían modificar el efecto cardioprotector asociado con el fenofibrato; por ejemplo, las sulfonilureas pueden contrarrestar la acción del fenofibrato sobre los niveles del HDLc, mientras que la metformina aumentaría el efecto del fenofibrato sobre la homocisteína. Sin embargo, los beneficios del fenofibrato no disminuyeron en ningún caso; mas aún, el riesgo relativo para la mayoría de los parámetros cardiovasculares de evolución fue inferior en los pacientes tratados con alguno de los hipoglucemiantes en comparación con los sujetos que sólo utilizaban dieta. Además, ninguno de los tratamientos hipoglucémicos interactuó de manera adversa con el fenofibrato, y la terapia con este fármaco, en los pacientes que usaban metformina, no se asoció con efectos adversos renales. En conclusión, las observaciones no avalan las diferencias entre la terapia con metformina o con sulfonilureas en términos de la prevención de eventos cardiovasculares, si se tienen en cuenta la duración y la gravedad de la diabetes y la gravedad de otros factores de riesgo cardiovascular, afirman por último los autores. Fármaco HR (IC) p Sólo metformina Sólo sulfonilureas Metformina más sulfonilureas Sólo dieta a favor del fenofibrato a favor del placebo Figura 1. Efectos del fenofibrato sobre los eventos cardiovasculares en relación con la terapia hipoglucemiante basal en el estudio FIELD HR: hazard ratio; IC: intervalo de confianza del 95%.