EVALÚAN LA SEGURIDAD DE LA ROSUVASTATINA

Chicago, EE.UU.: La rosuvastatina es la estatina más eficaz disponible en la actualidad. Se caracteriza por su escasa probabilidad de interacciones con otros fármacos y se asocia, en líneas generales, con un adecuado nivel de tolerabilidad.

Expert Opinion on Drug Safety 10(6):969-986

Autores:
Toth PP, Dayspring TD

Institución/es participante/s en la investigación:
University of Illinois College of Medicine

Título original:
Drug Safety Evaluation of Rosuvastatin

Título en castellano:
Evaluación de la Seguridad de la Rosuvastatina

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
3.19 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Cardiología  Medicina Interna  Atención Primaria  Educación Médica  Farmacología  Medicina Familiar  Medicina Farmacéutica

Introducción
La enfermedad cardiovascular (ECV) y sus secuelas clínicas (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, necesidad de revascularización, mortalidad) son muy frecuentes en todo el mundo. Por su parte, la dislipidemia desempeña un papel importante en la etiología de la aterosclerosis.
Las estatinas son fármacos con capacidad de modificar el nivel de lípidos plasmáticos y de reducir el riesgo de eventos cardiovasculares en el contexto de la prevención primaria y secundaria y, además, retrasan las tasas de progresión de la aterosclerosis por medio de la reducción de la carga de lipoproteínas aterogénicas en el suero (lipoproteínas de muy baja  y  de baja densidad [LDL]), la disminución de triglicéridos, el aumento de los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) y una variedad de efectos sobre las paredes vasculares. Las estatinas tienen un cociente favorable entre los beneficios y los riesgos, aunque la toxicidad potencial para el hígado y el músculo esquelético sigue siendo una preocupación.
La rosuvastatina es una estatina que ha demostrado mejorar significativamente el perfil lipídico-aterogénico  más que las otras estatinas disponibles, además de reducir el riesgo de eventos cardiovasculares y potenciar la estabilización del espesor de la íntima y media de las arterias carótidas y la regresión de la aterosclerosis coronaria. 
Esta revisión resume la farmacodinámica, la farmacocinética, la eficacia y el perfil de efectos adversos de la rosuvastatina.
Indicaciones de la la terapia con rosuvastatina
La rosuvastatina está indicada como terapia adyuvante a la dieta para reducir el colesterol total, el colesterol asociado a LDL (LDLc), la apolipoproteína B, el colesterol no-HDL (no-HDLc) y los triglicéridos, y aumentar los niveles de HDLc en pacientes adultos con hiperlipidemia primaria, hipertrigliceridemia, dislipidemia mixta o hipercolesterolemia familiar; además, para disminuir la progresión de la aterosclerosis en pacientes adultos y  reducir el riesgo de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y procedimientos de revascularización arterial en pacientes sin enfermedad coronaria clínicamente evidente pero con aumento del riesgo de ECV.
Propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de la rosuvastatina
Las principales propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de la rosuvastatina se resumen en la Tabla 1.
El hígado es el sitio principal de interacciones farmacodinámicas de las estatinas. La captación de las estatinas se produce a través de la membrana basolateral de los hepatocitos y su excreción, mediante la membrana canalicular biliar o por eflujo sinusoidal. Existen transportadores activos que promueven la entrada y la salida de las estatinas hacia y desde las células. Los transportadores de entrada incluyen las proteínas transportadoras de solutos, como los transportadores de aniones orgánicos, mientras que los de salida son la proteína de resistencia a múltiples drogas 1, la proteína de resistencia al cáncer de mama (PRCM, ABCG2), la bomba exportadora de sales biliares (ABCB11) y la glucoproteína P (ABCB1). Estos transportadores se encuentran en los enterocitos, los hepatocitos, los miocitos esqueléticos y las células de los canalículos biliares. Las estatinas podrían competir con otras drogas o moléculas por el uso de los transportadores. 
El polipéptido transportador orgánico de aniones 1B1 (PTOA1B1) se expresa en la membrana sinusoidal de los hepatocitos y parece ser el transportador específico más importante del hígado. Las variaciones interindividuales en la concentración plasmática de estatinas pueden deberse a polimorfismos funcionales del gen del PTOA1B1. Varios fármacos, incluidos la ciclosporina, la rifampicina, la claritromicina y el ritonavir, funcionan como inhibidores del PTOA1B1 y pueden disminuir la captación hepática de estatinas y elevar sus niveles plasmáticos más allá de lo mediado por las enzimas del sistema enzimático citocromo P450 (CYP). Otras proteínas transportadoras que modifican las concentraciones de las estatinas son la proteína asociada con la resistencia a múltiples drogas 2 (RMD2), la PTOA1B3, la PTOA2B1 y la OAT3. Con respecto a la rosuvastatina, esta estatina es sustrato de la PTOA1B1, la PTOA1B3 y la PTOA2B1 para la captación sinusoidal y de la RMD2, la RMD1 y la PRCM para la excreción biliar. Recientemente se ha identificado un polimorfismo en el gen ABCG2 que provoca la reducción en la actividad del transportador PRCM y afecta la farmacocinética de la rosuvastatina.
En un estudio in vitro de la rosuvastatina no se detectó inhibición significativa de las isoenzimas CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ni 3A4. La inhibición más potente se observó para la enzima CYP2C9, de un 10%. El área bajo la curva de la rosuvastatina se incrementó ligeramente con el itraconazol e incluso menos con ketoconazol, en comparación con fluconazol, un inhibidor de la CYP2C9.
Miopatía inducida por estatinas
El ingreso de las estatinas a los miocitos es uno de los pasos que puede asociarse con miotoxicidad y miopatía. En la etiología de la miopatía inducida por estatinas interviene un gran número de mecanismos posibles. Anteriormente se estimaba que la difusión pasiva en relación con la lipofilia de las estatinas era lo que regulaba su ingreso a los miocitos; sin embargo, las estatinas hidrofílicas, incluida la rosuvastatina, también se asocian con la aparición de miopatía. Un estudio in vitro demostró que existe una interacción compleja entre el transportador de entrada PTOA2B1, la RMD y los transportadores de salida RMD1, RMD4 y RMD5, que se expresan en la membrana del sarcolema de las fibras de músculo esquelético humano. En conjunto, la interacción entre el flujo de entrada y de salida regula la concentración intracelular de las estatinas en los miocitos, en tanto que los transportadores de salida cumplen una función de protección. La atorvastatina y la rosuvastatina son sustratos de estos transportadores, y su interacción podría brindar mayor información sobre la miotoxicidad relacionada con las estatinas.
Según datos de pacientes, el tratamiento con rosuvastatina, dentro de su rango de dosificación permitido, no está asociado con mayor riesgo de toxicidad muscular (mialgias, miopatías, rabdomiólisis) en comparación con otras estatinas.
La ciclosporina inhibe la CYP3A4, la glucoproteína P (RMD1), la PTOA1B1 y otros transportadores de captación hepática. Por otra parte, el gemfibrozil inhibe la CYP2C8 y la PTOA1B1 y puede bloquear la glucuronidación y la eliminación de las estatinas. Estos efectos de la ciclosporina y el gemfibrozil explican el aumento de las concentraciones plasmáticas de estatinas y, junto con otros factores farmacodinámicos, el incremento del riesgo de miotoxicidad cuando se coadministran con estatinas.

Hepatotoxicidad
Actualmente se recomienda suspender el tratamiento con estatinas en pacientes que tienen un aumento igual o mayor al triple de los valores normales de las transaminasas. Sin embargo, un panel de hepatólogos expertos llegó a la conclusión de que los incrementos en los niveles de transaminasas hepáticas se producen con todas las estatinas en cualquier dosis, y que ninguno de estos fármacos parece causarlos con mayor frecuencia que otros. El panel de expertos también aseguró que la terapia con estatinas puede aumentar la incidencia de insuficiencia hepática, la necesidad de trasplante hepático o la mortalidad asociada con insuficiencia hepática en la población general, pero no existe mucha bibliografía al respecto. Los científicos estiman que el riesgo de insuficiencia hepática asociada con rosuvastatina es tan bajo que no se diferencia de la tasa de insuficiencia hepática de la población general. El prospecto de la rosuvastatina señala que puede producirse un aumento leve pero notable de las enzimas hepáticas en todo el rango de dosis de esta droga, con una incidencia general del 0.0% al 0.4%.
En ausencia de incrementos de la bilirrubina, no existen hallazgos histopatológicos hepáticos específicos. Sin embargo, los hepatólogos han postulado algunas hipótesis sobre la fisiopatología subyacente a las elevaciones de las transaminasas asociadas con las estatinas. Algunos informes mencionan baja incidencia de hepatitis autoinmune. Por otra parte, los investigadores suponen que el descenso del colesterol celular afecta las membranas de los hepatocitos y permite que las transaminasas pasen al suero. Además, se postula que las estatinas provocan lesiones y potencian la liberación de las transaminasas de los hepatocitos mediante, en primer lugar, la alteración del citoesqueleto de los hepatocitos, lo cual permite la ruptura de membranas; en segundo lugar, la activación citolítica de las células T como parte de la respuesta autoinmune; en tercer lugar, por la apoptosis de los hepatocitos secundaria a la activación de la caspasa-9 inducida por estatinas y, por último, por el deterioro de la prenilación proteica en los hepatocitos. Las estatinas pueden indicarse en forma segura en pacientes con esteatohepatitis y aumento de las transaminasas séricas, como frecuentemente ocurre en individuos con obesidad, resistencia a la insulina y diabetes mellitus.
Nefrotoxicidad y proteinuria
Cerca de su lanzamiento, la rosuvastatina creó discusiones porque su uso se asoció con proteinuria en algunos pacientes. Más tarde se demostró que esto se debía al aumento de la secreción tubular de proteínas de bajo peso molecular, que no se asociaba con nefrotoxicidad ni toxicidad glomerular, tampoco las promovía. Por consiguiente, la Food and Drug Administration declaró que la rosuvastatina no induce toxicidad renal si se utiliza dentro del rango aprobado de dosis (de 5 mg/día a 40 mg/día). En un ensayo clínico muy importante se demostró que el tratamiento con rosuvastatina no afecta de manera adversa las tasas de pérdida de la capacidad de filtración glomerular a largo plazo en comparación con el placebo. Entre los pacientes reclutados, que presentaban insuficiencia renal crónica moderada (tasa de filtrado glomerular < 60 ml/min/1.73 m²), el tratamiento con rosuvastatina se asoció con una reducción del 44% en la incidencia de eventos cardiovasculares y con una disminución del 45% de la mortalidad por cualquier causa.
Aparición de novo de diabetes mellitus tipo 2
Los investigadores detectaron  mayor riesgo de aparición de diabetes mellitus en el grupo que recibió rosuvastatina en comparación con los sujetos tratados con placebo. Dos metanálisis sucesivos demostraron que éste es un efecto de clase de las estatinas y que la terapia con estas drogas en altas dosis parece aumentar el riesgo de diabetes más que el tratamiento con dosis moderadas. La administración de rosuvastatina o atorvastatina puede asociarse con aumento de los niveles séricos de insulina y glucosa. Actualmente, los profesionales afirman que, a pesar del aumento del riesgo de diabetes de novo (que es pequeño y se estima en un caso nuevo de diabetes por cada 255 pacientes tratados durante 4 años), la terapia con estatinas no debe suspenderse en los individuos que pueden obtener beneficios a nivel cardiovascular.
Conclusiones
La rosuvastatina es la estatina más eficaz disponible en la actualidad para la reducción del LDLc y del no-HDLc y para el aumento del HDLc. Es superior a otras estatinas, dado que facilita la llegada al objetivo aterogénico de las lipoproteínas en pacientes de riesgo alto y muy alto. La rosuvastatina también ha demostrado inducir cambios favorables en las placas ateroscleróticas de las arterias coronarias y carótidas y reducir el riesgo de eventos cardiovasculares primarios en pacientes con un valor normal de LDLc, con aumento de la inflamación sistémica y al menos un factor adicional de riesgo para enfermedad coronaria. La rosuvastatina tiene una biodisponibilidad sistémica relativamente baja y se requieren concentraciones bajas para producir una inhibición eficiente de la HMG-CoA reductasa. Tiene una vida media de aproximadamente 19 horas y se administra una vez al día, a cualquier hora, sin relación con las comidas. A diferencia de las estatinas, que dependen del metabolismo de la enzima CYP3A4, la rosuvastatina tiene bajo riesgo de interacción con los antimicóticos azólicos, los antibióticos macrólidos, los antagonistas del calcio (verapamilo, diltiazem), entre otras drogas.
El tratamiento con rosuvastatina en general es bien tolerado, aunque en ocasiones puede asociarse con efectos secundarios graves y eventos adversos como mialgias, miopatía y elevación de las transaminasas séricas. Estos datos son importantes, dado que un porcentaje significativo de pacientes que utiliza estatinas abandona el tratamiento debido a sus efectos secundarios, particularmente las mialgias.