EL VALPROATO DE SODIO COMO PRIMERA ELECCIÓN EN EL TRATAMIENTO DE LAS DIVERSAS VARIANTES DE LA EPILEPSIA PARCIAL

Varsovia, Polonia: El tratamiento de primera elección en los síndromes epilépticos generalizados es el valproato de sodio, mientras que en los epilépticos parciales es la carbamazepina. En este trabajo, el valproato se propone como tratamiento de primera elección también en el caso de estos últimos, ya que ha demostrado ser eficaz, seguro y bien tolerado.

European Journal of Neurology 15(1):66-72

Autores:
Jedrzejczak J, Kuncíková M, Magureanu S

Institución/es participante/s en la investigación:
Medical Centre for Postgraduate Education

Título original:
An Observational Study of First-Line Valproate Monotherapy in Focal Epilepsy

Título en castellano:
Estudio de Observación acerca del Valproato de Sodio como Tratamiento de Primera Elección en los Síndromes Epilépticos Parciales

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.77 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Medicina Interna  Neurología  Epidemiología  Farmacología  Salud Mental

Introducción
El tratamiento de primera elección en los síndromes epilépticos generalizados es el valproato de sodio (VS), la droga prescrita con más frecuencia por su amplio espectro de acción y su buena tolerancia. En el caso de los síndromes epilépticos parciales, la droga de primera elección es la carbamazepina, pese a que existen diversos estudios aleatorizados y controlados que sugieren que la eficacia del VS es similar a aquélla. Heller y colaboradores compararon la eficacia del VS con la de la carbamazepina, la del fenobarbital y la de la fenitoína y hallaron resultados equivalentes; además, señalaron que el valproato presentó menor frecuencia de abandono de la terapéutica por efectos adversos. Sin embargo, en su mayoría, los estudios disponibles tuvieron cortos períodos de seguimiento y resultados difíciles de extrapolar a la práctica clínica diaria. Como son pocos los trabajos disponibles sobre el papel del VS en el tratamiento de los síndromes epilépticos parciales, los autores diseñaron el presente estudio de observación en el que emplearon un preparado de liberación prolongada de VS como monoterapia en sujetos con diagnóstico reciente de epilepsia parcial. Es el primer trabajo en este sentido, amplio y de observación, que realiza un primer intento de evaluar la respuesta en pacientes de distintos orígenes étnicos.
Pacientes y métodos
El estudio tuvo un diseño multinacional, abierto, prospectivo y de observación, con una duración de 6 meses. Participaron 431 centros de atención de 16 países (República Checa, Croacia, India, Corea, Líbano, Malasia, Marruecos, Polonia, Portugal, Rumania, Rusia, Eslovenia, Sudáfrica, Taiwán, Tailandia y Túnez) y se extendió desde agosto de 2001 hasta marzo de 2004. Fueron incluidos pacientes adultos y niños mayores de 6 años. El criterio de inclusión fue el diagnóstico reciente de epilepsia parcial, con generalización de las convulsiones o sin ella e indicación de iniciar tratamiento farmacológico. Las convulsiones se definieron de acuerdo con la Commission on Classification and Terminology de la International League Against Epilepsy. Los criterios de exclusión abarcaron la presencia de contraindicaciones e interacciones farmacológicas mencionadas en el prospecto, embarazo, período de lactancia, la no utilización de métodos anticonceptivos, hipersensibilidad al VS, enfermedad hepática, síndromes epilépticos generalizados y cualquier otra afección aguda o crónica que pudiese interferir en el desarrollo del estudio, así como el uso de alguna droga experimental o la participación en algún estudio clínico en los 30 días previos a la primera entrevista. También se excluyeron los individuos que habían recibido tratamientos crónicos con benzodiazepinas por indicación psiquiátrica, aunque sí se autorizó el uso de un ciclo corto de tratamiento con estas drogas, que debían suspenderse dentro de la primera semana de iniciado el estudio. En el caso de las mujeres en edad fértil se requirió el uso de algún método anticonceptivo. No se permitió el uso de otras drogas antiepilépticas concomitantes.
El tratamiento comenzó con un preparado de VS de liberación prolongada en las dosis que el investigador considerara adecuadas para cada caso en particular, siempre dentro de los límites indicados por las normas de prescripción. Estas dosis podían modificarse de acuerdo con el criterio de los investigadores durante el seguimiento. La duración del tratamiento fue de 6 o 12 meses y las visitas de control se realizaron a los 2, 3 y 6 meses.
El criterio principal de valoración de eficacia fue la tasa de remisión a los 6 meses, definida como la proporción de pacientes sin convulsiones en los últimos 3 meses del estudio. En tanto que los criterios secundarios de valoración de los resultados fueron la tasa de retención, definida como la proporción de pacientes que seguía en tratamiento a los 6 meses, y el estado neurológico luego de ese período. También se midió la escala de impresión clínica global (ICG) al inicio y a los 6 meses y se analizaron subgrupos de pacientes clasificados por edad (niños de 15 años o menos y adultos), tipo de convulsión (parcial simple, parcial compleja o secundariamente generalizada), localización (temporal, extratemporal o mixta) y etiología (idiopática, sintomática o criptogénica). La evaluación del perfil de seguridad se realizó a partir del registro de los efectos adversos informados por los pacientes durante el estudio y se los clasificó por la gravedad y la relación con la droga en cuestión.
Resultados
Fueron seleccionados 2 005 pacientes en 431 centros de atención de 16 países entre agosto de 2001 y marzo de 2004. En la población para el análisis por intención de tratar (ITT [intent-to-treat]) se incluyeron 1 989 sujetos (99.2%) que recibieron al menos una dosis del medicamento. Esta población incluyó 1 192 adultos, 792 niños y 5 sujetos cuya edad no fue registrada. Finalmente, 1 808 pacientes (91% de la ITT) completaron los 6 meses de tratamiento; 180 participantes (9.1%) lo interrumpieron y en un caso no se dispuso de la información al final del estudio. Las razones de interrupción del tratamiento fueron la pérdidas en el seguimiento (3.8%), la falta de eficacia (2.3%) y la aparición de efectos adversos (1.7%).
El 40% de la población eran niños de 15 años o menos; el 55% era de sexo masculino. Las convulsiones secundariamente generalizadas fueron el tipo hallado con más frecuencia (26%), las de tipo mixto representaron el 29%, las temporales y las extratemporales tuvieron una frecuencia similar y fueron predominantemente sintomáticas (37%).
La dosis diaria promedio de VS a los 6 meses en los niños fue de 683 mg (desvío estándar [DE] 290 mg; media 597 mg; amplitud 0-1 995) y de 987 mg en los adultos (DE 403 mg; media 995 mg; amplitud 10-3 801 mg). La dosis diaria promedio varió en función del tipo de convulsión a tratar. La duración promedio del tratamiento fue de 193 días en niños (DE 46 días; media 184 días; amplitud 1-393 días) y de 200 días en los adultos (DE 75 días; media 184 días; amplitud 1-477 días). La tasa de remisión a los 6 meses fue del 83.7% en niños (intervalo de confianza del 95% [IC]: 81.1-86.3%) y del 72.7% en adultos (IC: 70.1-75.2%), significativamente superior en los niños (p < 0.001). Las tasas de remisión fueron similares para los distintos tipos de convulsiones, con una tendencia a ser menores en el caso de las parciales simples y de las mixtas. Las tasas de remisión más altas se observaron en los pacientes con convulsiones extratemporales o idiopáticas, aunque las diferencias no fueron estadísticamente significativas.
La tasa de retención global a los 6 meses fue del 90%, más alta en los niños que en los adultos. El examen neurológico fue normal en el 87.5% de los pacientes al final del estudio. No hubo resultados respecto de la escala de ICG en 146 participantes (7.3%); de los restantes, el 85.3% calificó su mejoría como “significativa”, en tanto que el 0.9% no percibió cambios o refirió haber empeorado.
Se registraron 349 efectos adversos en 245 sujetos; los más frecuentes fueron el aumento de peso y la alopecia. El 79.9% de los efectos adversos comunicados se consideró relacionado con la droga en estudio y se clasificaron como leves a moderados. El tratamiento se interrumpió en 34 pacientes, principalmente por alopecia (7 casos), vómitos (5), náuseas o aumento de peso (3 cada uno). Se registraron efectos adversos graves en 15 casos (0.8%); en 5 de ellos, agravamiento de la epilepsia. Otros 3 participantes abandonaron el estudio por eventos graves (infarto agudo de miocardio, cefaleas e isquemia periférica).
Discusión
De acuerdo con los autores, este trabajo demostró la eficacia y buena tolerancia del VS en el tratamiento de los síndromes epilépticos parciales, tanto en niños como en adultos. La tasa de remisión alcanzada a los 6 meses es considerada la más apropiada para los estudios clínicos de fármacos antiepilépticos, señalan los investigadores. En los niños, la tasa de remisión alcanzó el 84% y en los adultos, el 73%, valores similares a los obtenidos en trabajos de observación previos realizados en el Reino Unido, y mayores que los verificados en un estudio aleatorizado y de comparación entre VS y oxcarbazepina, que informó tasas del 53.8% en niños y del 56.6% en adultos. Si bien no hubo diferencias sustanciales entre los resultados obtenidos en los distintos tipos de convulsiones, en las parciales simples y en las secundariamente generalizadas se observó mayor respuesta que en las complejas parciales y menor en las mixtas. Las dosis requeridas para lograr el control de las convulsiones parciales fueron mayores que las necesarias para las tónico-clónicas, hecho ya señalado en un estudio aleatorizado previo. Las tasas de remisión también fueron más altas en los pacientes con convulsiones extratemporales con respecto a aquellos con convulsiones temporales o mixtas; lo mismo sucedió en los pacientes con epilepsia parcial idiopática en comparación con aquellos que presentaban epilepsias parciales sintomáticas. La alta tasa global de remisión a los 6 meses respalda el uso de VS como primera línea en el tratamiento de todos los tipos de epilepsias parciales. La tasa de retención fue elevada (90%) en el presente estudio, en tanto que la incidencia de efectos adversos fue baja y la seguridad, de acuerdo con los resultados de las escalas de ICG, alta. Menos del 2% de los participantes abandonó el tratamiento por aparición de efectos adversos; no se registraron efectos adversos inesperados. Esto, junto con el hecho de la diversidad étnica de la población estudiada, según los autores, podría reflejar que la eficacia y la tolerancia del VS son equivalentes en diferentes poblaciones.
En cuanto a las limitaciones del estudio, los autores señalan la falta de un grupo de comparación tratado con otro fármaco; también, la escasa cantidad de visitas de seguimiento que quizá no permitieron un ajuste adecuado de las dosis, aunque esta frecuencia de controles es similar a la que se da en los ámbitos de atención de la práctica diaria. Señalan como última limitación no haber analizado las concentraciones séricas del VS.
Los investigadores señalan que el estudio respalda el uso del VS como tratamiento de primera elección en los síndromes epilépticos parciales tanto en niños como en adultos.