Casos Clínicos
INTERFERON BETA 1B EN LA POLINEUROPATIA DESMIELINIZANTE INFLAMATORIA CRONICA EN UN PACIENTE CON ESCLEROSIS MULTIPLE
Se presenta el caso de un enfermo en el que una afección desmielinizante compromete tanto al sistema nervioso central como al periférico. El paciente fue tratado con interferón beta 1b, con mejoría del componente central de la enfermedad.
Institución del autor
Hospital Universitario "Virgen Macarena", Sevilla, España
Coautores
Guillermo Navarro Mascarell* Guillermo Izquierdo Ayuso* Juan M. Segura Sánchez* Ricardo González-Cámpora*
Hospital Universitario "Virgen Macarena", Sevilla, España*
Primera edición en siicsalud
23 de marzo, 2010
Introducción
La afección desmielinizante de forma concomitante del sistema nervioso central (SNC) y periférico (SNP), aunque descrita previamente, es un hecho infrecuente.1 Este el caso de un paciente que presentó simultáneamente esclerosis múltiple secundariamente progresiva (EMSP) y polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC). Dada la falta de respuesta de la segunda enfermedad a los tratamientos convencionales, se valoró la respuesta al interferón beta 1b (IFN-beta-1b), que se utilizó como tratamiento de la EMSP. Es la primera experiencia en la bibliografía al respecto.
Caso clínico
Paciente varón de 30 años con antecedentes de hepatitis A, amigdalectomizado, dismetría de caderas con tratamiento ortopédico y pies cavos. No tiene antecedentes de consanguinidad ni de exposición a tóxicos. A los 14 años presentó un cuadro constitucional en relación con un proceso faríngeo, con posterior disminución de fuerza en los miembros inferiores, sobre todo en la pierna izquierda, que luego progresó a los miembros superiores, aunque con menor intensidad. Dos semanas antes de este cuadro había presentado micción imperiosa. Los síntomas cedieron parcialmente con antiinflamatorios no esteroides y esteroides.
En febrero de 2000, con 28 años, nota dificultad progresiva para caminar, arrastra los pies, refiere mucha inestabilidad, así como disminución de la sensibilidad táctil en ambos miembros inferiores y posteriormente en los dedos de las manos, sobre todo en la izquierda. Aunque había mejorado con corticoides orales, el cuadro continuó progresando, por lo que acudió al servicio de urgencias de nuestro centro, donde se decidió su ingreso para evaluación.
El resultado de la exploración general fue normal, salvo los pies cavos. En la exploración neurológica se halló hipoestesia táctil leve en la mano izquierda, así como hipoestesia vibratoria y artrocinética en las extremidades inferiores, fuerza conservada en las 4 extremidades, discreto aumento del tono en las extremidades inferiores, abolición de reflejos de estiramiento muscular, signo de Babinski bilateral, marcha neuropática con estepaje bilateral y signo de Romberg positivo con lateropulsión a la derecha.
En cuanto a las pruebas complementarias, se hallaron resultados normales o negativos en el hemograma, velocidad de sedimentación, bioquímica general, lípidos, orina, inmunoproteínas, proteinograma, serología para Brucella, Salmonella, Borrelia y luética, autoanticuerpos tipo ANA, AMA, anti-DNA y antigangliósidos. El líquido cefalorraquídeo (LCR) fue acelular y mostró parámetros normales de glucosa y proteínas en el límite superior normal. No existía síntesis intratecal de IgG. Se practicó una resonancia magnética (RM) de columna dorsolumbar, que fue normal, y otra de cráneo en la que se detectaron pequeñas lesiones periventriculares de dudoso significado que no se recogen en el informe radiológico. Por último se realizó un estudio electromiográfico que mostró alargamiento de latencias distales con disminución de velocidades de conducción motoras en ambos nervios peróneos y tibiales, con normalidad de los surales, compatible con una probable PDIC. Tras una muy discreta mejoría de la sintomatología con un ciclo de inmunoglobulinas por vía intravenosa (IGIV) fue dado de alta para control ambulatorio.
Diez meses después el paciente reingresó por progresión del cuadro neurológico, con respuesta cada vez más reducida al tratamiento con IGIV recibido en ese período. En la nueva exploración neurológica se halló, añadido a los hallazgos anormales del ingreso previo, oftalmoparesia internuclear en ambas miradas laterales, discreta paresia de predominio distal en extremidades inferiores, hipoestesia vibratoria en miembros superiores y anestesia en los inferiores.
Se repitieron las pruebas analíticas; todas fueron normales excepto el LCR, en el que se observaron 9 células, hiperproteinorraquia (albúmina 39.9 g/dl) y síntesis intratecal de IgG, con un índice de Tibbling/Link de 0.5. Se detectaron bandas oligoclonales. El nuevo estudio de velocidades de conducción mostró una importante disminución de las motoras, aún mayor que en el estudio previo, sin actividad de denervación. En los potenciales provocados existía un aumento de las latencias, tanto en los visuales como en los somestésicos; los acústicos eran normales. La nueva RM craneal mostró lesiones hiperintensas en T2 en hemisferios cerebrales, así como en pedúnculo cerebeloso izquierdo, compatibles con enfermedad desmielinizante. Por último, se realizó una biopsia de nervio sural, en la que se observó desmielinización y degeneración axonal, así como imágenes de remielinización con formaciones incipientes en “bulbo de cebolla”.
Al paciente se le diagnosticó una afección crónica del SNP, con características clínicas, histológicas y neurofisiológicas de certeza de una PDIC. A la vez existía una enfermedad desmielinizante del SNC que por la edad del paciente, la clínica y las pruebas complementarias era compatible con esclerosis múltiple remitente recidivante. Se lo trató con un ciclo de esteroides intravenosos y fue dado de alta.
Dado que cada vez presentaba menor respuesta a los pulsos con esteroides intravenosos (1 g/24 h durante 3 a 5 días) y a los ciclos con IGIV (0.4 g/kg/24 h durante 5 días), y al considerar que presentaba EM con una puntuación en la escala EDSS de 4.0, se decidió valorar la eficacia del tratamiento con IFN-beta-1b, previamente aprobado para su EM, para la terapia de la PDIC concomitante. La dosis de administración fue de 250 µg subcutáneos en días alternos. El primer mes presentó síndrome seudogripal. Además, en coincidencia con el tratamiento con corticoides orales a dosis altas utilizado para la PDIC, presentó necrosis cutánea. Este hecho determinó la suspensión del tratamiento esteroideo, lo que empeoró la debilidad y la inestabilidad del paciente, y lo obligó a utilizar un bastón. Desde otoño de 2003 sufrió 2 claros brotes medulares. Su EDSS actual es de 6.0, lo que nos decidió a iniciar el tratamiento con mitoxantrona.
El estudio neurofisiológico no resultó útil para monitorizar la respuesta de la PDIC, debido a que ni las latencias ni las velocidades de conducción de los nervios en las extremidades inferiores se modificaron, en coincidencia con empeoramiento o mejoría clínica, como la obtención de reflejos patelares previamente abolidos.
Discusión
La coexistencia de desmielinización central y periférica, aunque descrita previamente, es un hecho infrecuente.1 Nuestro paciente presentaba EM y PDIC concomitantes, aunque más rara aún es la coexistencia de EM asociada a una polirradiculopatía desmielinizante aguda (síndrome de Guillain-Barré).2 El cuadro clínico, unido a los hallazgos en los potenciales evocados y de RM, permite, según los criterios de Poser,3 el diagnóstico de EM. Por otra parte, la existencia de un cuadro de debilidad progresiva con hiperproteinorraquia, hallazgos de desmielinización en los estudios de conducción motora y, sobre todo, una biopsia compatible en ausencia de historia familiar de polineuropatía, exposición a tóxicos o enfermedad sistémica que lo explique, permiten el diagnóstico de PDIC.4
En la bibliografía se registran varios casos de la coexistencia de desmielinización central y periférica tanto en adultos5-9 como en niños.1,10 No siempre ambas son sintomáticas, sino que a veces una se encuentra como hallazgo en un paciente que presenta la otra.6 Aunque se ha planteado que se trata de la misma enfermedad que afecta los 2 tipos de mielina, central y periférica,5 se considera que la PDIC es la “forma periférica” de la EM. Ambas comparten el tipo de evolución (progresiva o en brotes) y se caracterizan por desmielinización focal.11 Además, en las 2 enfermedades hay disminución de la actividad de los linfocitos T supresores.12,13
Hace años se ha aprobado, sobre la base de ensayos clínicos, el empleo del IFN-beta-1b en el tratamiento de la EM, pues disminuye el número y la gravedad de los brotes.14 La patogénesis de la PDIC (término acuñado por primera vez por Dyck y col. en 198215) es desconocida, aunque se postula un mecanismo inmune, al igual que en la EM.5,16 La respuesta a los tratamientos inmunosupresores y su asociación con enfermedades apoyan esta hipótesis.17 El pronóstico de la enfermedad es variable, aunque entre el 4% y el 30% de los pacientes evolucionan con una incapacidad moderada a grave, de los cuales fallece del 3% al 7%.17 La mayoría de los enfermos responden a los esteroides, a drogas inmunosupresoras como la azatioprina, a la plasmaféresis o a IGIV. Sin embargo, hasta 30% de esos sujetos no responden o dejan de responder a las terapias convencionales, como le ocurrió a nuestro paciente.17-20
En 1995, Choudhary y col. trataron con IFN-beta-1a subcutáneo a una paciente que había dejado de responder a los tratamientos convencionales que previamente habían sido eficaces.21 A los 3 meses de iniciado el tratamiento, la enferma había mejorado clínicamente de manera notable. Posteriormente, en un ensayo cruzado con 10 pacientes en el que se comparó al IFN-beta-1a subcutáneo con el placebo para la PDIC resistente al tratamiento habitual no se obtuvieron datos de que ese tratamiento que fuera eficaz.17 También con IFN-beta-1a, aunque intramuscular, se trataron tres niños con EM y durante la terapia con dicho fármaco presentaron PDIC, por lo que este tratamiento profiláctico tampoco parece ser de utilidad.1 Vallat y col. trataron con IFN-beta-1a intramuscular a 20 pacientes con PDIC resistentes a IVIG y consideran que, además de ser seguro y bien tolerado, es un tratamiento eficaz.22 No están claras las razones de esta aparente disparidad entre los 2 principales estudios con IFN-beta-1a.17,22 Además del escaso número de pacientes de ambos (por lo que las conclusiones han de ser forzosamente parciales) y de que el ensayo de Vallat y col.22 era abierto, sin grupo placebo, su duración fue distinta. Tratándose de una enfermedad crónica, es posible que se precise una duración del tratamiento más prolongada que los 3 meses que Hadden y col.17 decidieron. Otro inmunomodulador, como el IFN-alfa-2a, fue probado en pacientes con PDIC, obteniéndose mejoría clínica en algunos casos.16 Nuestro enfermo presentó mejoría clínica que no se correlacionó con la mejoría de las velocidades de conducción. Esta disociación electroclínica fue descrita previamente.16,22
Es difícil explicar esta disparidad de resultados entre el IFN-beta (con datos contradictorios en los estudios) y el IFN-alfa, que parece eficaz, dado que sus funciones inmunológicas son similares.17 Un motivo podría ser el escaso número de individuos tratados con ambos fármacos. Se ha esgrimido que los pacientes presentaban una enfermedad resistente al menos a uno de los tratamientos convencionales, y en muchos casos a todos ellos, por lo que dicha enfermedad estaba muy evolucionada. Por ello, es posible que existiera un déficit establecido debido a degeneración axonal sin componente inflamatorio, lo que justificaría la falta de respuesta. Por lo tanto, no se puede descartar la eficacia de este tratamiento en una fase más temprana de la enfermedad.17 En cualquier caso, esto ocurría con ambos IFN (alfa y beta). Además, el IFN-beta-1a subcutáneo ha sido utilizado de forma aleatorizada frente a placebo en la polirradiculoneuritis desmielinizante aguda o síndrome de Guillain-Barré (ambos asociados con el uso de IGIV) sin que se hallaran diferencias entre los 2 grupos en cuanto a mejoría clínica.23
En nuestro caso, se valoró la eficacia del IFN-beta-1b en la PDIC pues era el fármaco indicado para la EM concomitante. No hemos encontrado en la bibliografía datos acerca del tratamiento de la PDIC ni de ninguna otra neuropatía con dicho IFN. La PDIC que presentaba nuestro paciente había sido resistente a las terapias convencionales (esteroides e IGIV). Tampoco respondió al IFN-beta-1b. Sin embargo, creemos que en individuos con PDIC resistente a las terapias habituales debe valorarse el uso de otros tratamientos como el IFN-beta (entre ellos, el 1b), dada las similitudes descritas entre esta enfermedad y la EM, que sí responde a esta terapia.
Bibliografía
1. Pirko I, Kuntz NL, Patterson M, Keegan BM, Weinshenker BG, Rodríguez M. Contrasting effects of IFN-beta and IVIG in children with central and peripheral demyelination. Neurology 2003; 60:1697-1699.
2. Capello E, Roccatagliata L, Schenoe A, Gazzola P, Inglese M, Abbruzzese M, et al. Acute axonal form of Guillain-Barré syndrome in a multiple sclerosis patient: chance association or linked disorders? Eur J Neurol 2000; 7:223-225.
3. Poser CM, Paty DW, Scheinberg L, Mc Donald WI, Davis FA, Eberg GC, et al. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. Ann Neurol 1983; 13:227-231.
4. Latov N. Diagnosis of CIDP. Neurology 2002; 59 (suppl 6):S2-S6.
5. Quesada MA, Izquierdo G, Bautista J, Chinchon I. Polineuropatía crónica desmielinizante asociada a esclerosis múltiple. Un paciente y dos enfermedades. Rev Neurol 1995; 23:1053-1055.
6. Ormerold IE, Waddy HM, Kermode AG, Murria NM, Thomas PK. Involvement of the central nervous system in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: a clinical, electrophisiological and magnetic resonance imaging study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1990; 53:789-793.
7. Waxman SG. Peripheral nerve abnormalities in MS. Muscle Nerve 1993; 16:1-5.
8. Feasby TE, Hahn AF, Koopman WJ, Lee DH. Central lesions in CIDP: an MRI study. Neurology 1990; 40:476-478.
9. Di Tarpani G, Carnevale A, Cioffi RO, Massaro AR, Profice P. MS associated with peripheral demyelinating neuropathy. Clin Neuropathol 1996; 15:135-138.
10. Rodríguez Casero MV, Shield LK, Coleman LT, Kornberg AJ. Childhood chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy with central nervous system demyelination resembling multiple sclerosis. Neuromusc Disord 2003; 13:158-161.
11. Toyka KV, Hartung HP. Crhonic inflammatory polyneuritis and neuropathies. Curr Opin Neurol 1996; 9:240-250.
12. Antel J, Bania M, Noronha A, Neely S. Defective supresor cell function mediated by T8+ cell lines from patients with progressive multiple sclerosis. J Immunol 1986; 137:3436-3439.
13. De Luca G, Lugaresi A, Iarlori C, Marzoli F, Uncini A, Gambi D. Interferon beta normalizes supresor cell function in dysimmune neuropathies. J Neuroimmunol 1998; 82:1-4.
14. IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta 1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1993; 43:655-661.
15. Dyck PJ, O’Brien PC, Oviatt KF, Dinapoli RP, Daube JR, Bartleson JD, et al. Prednisone improves chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy more than no treatment. Ann Neurol 1982; 11:136-141.
16. Gorson KC, Ropper AH, Clarck BD, Dew RB, Simovic D, Allam G. Treatment of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy with interferon-alpha 2a. Neurology 1998; 50:84-87.
17. Hadden RD, Sharrack B, Bensa S, Soudain SE, Hughes RA. Randomized trial of interferon-beta-1a in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Neurology 1999; 53:57-61.
18. Gorson KC, Allam G, Ropper AH. Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: clinical features and response to treatment in 67 consecutive patients with and without monoclonal gammopathy. Neurology 1997; 48:321-328.
19. Hahn AF, Bolton CF, Zochodne D, Feasby TE. Intravenous immunoglobulin treatment in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. A double-blind, placebo-controlled cross-over study. Brain 1996; 119:1067-1077.
20. Hahn AF, Bolton CF, Pillay N, Chalck C, Benstead T, Bril V, et al. Plasma exchange therapy in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. A double-blind, sham-controlled, cross-over study. Brain 1996; 119:1055-1066.
21. Choudhary PP, Thompson N, Hughes RA. Improvement following interferon beta in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. J Neurol 1995; 242:252-253.
22. Vallat JM, Hahn AF, Leger JM, Cros DP, Magy L, Tabaraud F, et al. Interferon beta 1a as an investigational treatment for CIDP. Neurology 2003; 60 (suppl3):S23-S28.
23. Pritchard J, Gray IA, Idrissova ZR, Lecky BR, Sutton IJ, Swan AV, et al. A randomized controlled trial of recombinant interferon beta 1a in Guillain-Barré syndrome. Neurology 2003; 61:1282-1284.
No declarado.
Enviar correspondencia a:
