LIPOPROTEINOSIS ALVEOLAR: EFICACIA TRAS EL SEGUNDO CICLO DE TRATAMIENTO CON FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS DE GRANULOCITO-MACROFAGOS

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LIPOPROTEINOSIS ALVEOLAR: EFICACIA TRAS EL SEGUNDO CICLO DE TRATAMIENTO CON FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS DE GRANULOCITO-MACROFAGOS

En el tratamiento de la lipoproteinosis alveolar puede ser eficaz la administración de GM-CSF. En caso de recaídas posteriores a la respuesta inicial, el re-tratamiento con el mismo fármaco constituye una opción útil.

Autor
Francisco Javier González Barcala
Columnista Experto de SIIC

Institución del autor
Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, España

Coautores
Luis Valdés Cuadrado* Antonio Pose Reino** Enrique Temes Montes*** Pedro Alvarez-Calderon Prat**** Sandra Blanco González*****
Doctor en Medicina y Cirugía, Especialista en Neumología, Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, España*
Doctor en Medicina y Cirugía, Especialista en Medicina Interna, Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, España**
Doctor en Medicina y Cirugía, Especialista en Medicina Interna, Hospital de Pontevedra, Pontevedra, España***
Especialista en Neumologia, Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, España****
Doctor en Medicina y Cirugía, Especialista en Cirugía Torácica, Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, España*****

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Especialidades

Primera edición en siicsalud
25 de junio, 2010

Caso clínico

LIPOPROTEINOSIS ALVEOLAR: EFICACIA TRAS EL SEGUNDO CICLO DE TRATAMIENTO CON FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS DE GRANULOCITO-MACROFAGOS

(especial para SIIC © Derechos reservados)

Introducción La lipoproteinosis alveolar (LPA) es una enfermedad pulmonar difusa poco frecuente, caracterizada por la acumulación anormal de material similar al surfactante en los alvéolos, con positividad para la tinción con ácido peryódico de Schiff, descrita por primera vez hacia la mitad del siglo pasado.¹ Su incidencia anual se estima en 0.36 casos por millón de habitantes y su prevalencia en 3.70 casos por millón de habitantes.² El curso clínico es muy variable, varía desde la resolución espontánea hasta el fallo respiratorio grave,³ con una supervivencia a los 5 años superior al 80%.⁴ La enfermedad puede ser congénita, secundaria o adquirida. La forma congénita (2% de los casos) se transmite con herencia autosómica recesiva.⁵ Las formas secundarias (menos del 10% de los casos) pueden producirse por malignidad hematopoyética, deficiencia inmune, intolerancia a proteínas lisinúrica, silicosis aguda o a otros síndromes por inhalación.⁴ La forma más frecuente, con más del 90% de los casos, es la adquirida o idiopática.^2,4 La mayoría de los afectados son varones, fumadores en el 72% de los casos, y con una mediana de edad de presentación de 39 años.³ El diagnóstico definitivo en el momento actual requiere la realización de biopsia pulmonar para demostrar los hallazgos histológicos característicos.^2,4 Parece prometedor el estudio de autoanticuerpos séricos contra el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) como herramienta diagnóstica, con una sensibilidad del 100% y una especificidad del 91%.⁶ El tratamiento de elección sigue siendo el lavado pulmonar completo (LPC) para retirar del pulmón el material lipoproteináceo acumulado, que es efectivo en más del 84% de los casos.^2,4 La mediana de duración del beneficio clínico de esta técnica es de 15 meses;^2,4 asociado además con una mejoría en la supervivencia a 5 años, que es del 94% en pacientes tratados con lavado pulmonar, frente al 85% en los que no se les realizó este tratamiento.⁴ En los últimos años ha ganado protagonismo el tratamiento con GM-CSF, con una tasa global de respuesta en los casos publicados del 52%.⁴ En un trabajo reciente la mejoría sintomática, fisiológica y radiológica alcanza al 75% de los pacientes, aunque sólo incluye 4 individuos.⁷ Caso clínico Presentamos la evolución de una paciente de 35 años de edad, cuya sospecha diagnóstica se estableció de forma incidental en el curso de un estudio preoperatorio por otra causa.⁸ La forma de presentación de la enfermedad y el proceso diagnóstico han sido descritos previamente.^8,9 Inicialmente fue tratada con LPC y posteriormente con GM-CSF.^8,9 En este caso consideramos que estamos ante una forma idiopática de la enfermedad, pues dados los antecedentes de la paciente, parecen razonablemente descartadas las posibilidades de una forma congénita o secundaria.^8,9 En marzo de 2000 se alcanzó el diagnóstico definitivo mediante biopsia pulmonar por videotoracoscopia. Al presentar deterioro clínico, gasométrico, funcional y radiológico (tabla 1, figuras 1 y 2), se realizó tratamiento con LPC en julio de 2001 y en febrero de 2002.⁸ Tras cada uno de los lavados pulmonares se observó una mejoría transitoria tanto clínicamente como en las exploraciones complementarias.

Dada la escasa respuesta a esta terapéutica, en marzo de 2002 se inició tratamiento con GM-CSF, con buena respuesta inicial.⁹ Después de 14 meses de estabilidad clínica, gasométrica, radiológica y de función respiratoria, la paciente presentó nuevamente deterioro de su situación, con incremento de la disnea, mayor extensión de la afección radiológica, empeoramiento del intercambio de gases y la función pulmonar (tabla 1; figura 3). Ante esta situación se decidió administrar una nueva pauta de GM-CSF subcutáneo, con una dosis diaria de 7.5 µg/kg, durante 12 semanas. Para la evaluación de posibles efectos secundarios se realizaron controles de leucocitos cada 3 días durante las 2 primeras semanas de tratamiento, y luego semanalmente hasta el final del ciclo. La función hepática y renal se analizó al inicio de la administración del fármaco, a los 3 días de iniciado y luego semanalmente. No presentó ninguna complicación que requiriera suspender el tratamiento; el pico máximo de leucocitos en sangre periférica fue de 41.7 x 10⁹ /µl y el de eosinófilos del 40%. La respuesta al tratamiento se evaluó clínicamente, así como mediante estudios de gasometría arterial, exploración funcional respiratoria y tomografía axial computarizada de alta resolución (TAC-AR). La mejoría clínica fue significativa a partir de la primera semana de tratamiento y las exploraciones complementarias confirmaron el beneficio de esta opción terapéutica. Desde entonces, 2 años y 3 meses después, ha permanecido asintomática, la gasometría arterial está dentro de la normalidad, en la exploración funcional se observa una discreta afección de mesoflujos y en la TAC-AR mínimas áreas de afectación pulmonar en LSI y LID (tabla1; figura 4).

En los estudios microbiológicos, únicamente en una ocasión se identificó crecimiento significativo de Candida albicans, que evolucionó favorablemente con tratamiento antifúngico.
Discusión Aunque el pronóstico general de la LPA es bueno, un subgrupo de pacientes puede evolucionar de forma desfavorable y morir. El fallecimiento directamente relacionado con la LPA se produce fundamentalmente por insuficiencia respiratoria (72%) o por infección no controlada (18%).⁴ El deterioro del intercambio de gases se explica fácilmente por la ocupación del espacio alveolar con material lipoproteináceo, con la consiguiente alteración de la relación ventilación/perfusión y el incremento del gradiente alvéolo-arterial de oxígeno.^2-4 La mayor susceptibilidad a las infecciones está relacionada con el deterioro del sistema inmune por la alteración de las células mononucleares,⁴ así como porque el material lipoproteináceo intralveolar constituye un excelente medio de cultivo para ciertos gérmenes como Nocardia o Aspergillus.¹⁰ Nuestra paciente presentó episodios de deterioro clínico que consideramos, en la mayor parte de las ocasiones, en relación con la ocupación del espacio alveolar por exceso de surfactante, dado que ni los datos clínicos ni la evolución ni los resultados de las exploraciones complementarias (incluidos estudios microbiológicos) parecen sustentar su etiología infecciosa. Únicamente en uno de los episodios de agudización las manifestaciones clínicas sugerían infección y tuvo buena respuesta al tratamiento antibiótico.
Estamos ante un caso poco frecuente de LPA adquirida que requirió dos ciclos de tratamiento con GM-CSF, dado que tras una buena respuesta inicial al primer ciclo volvió a deteriorarse clínica y radiológicamente un año después de finalizado el primer tratamiento. Administrado un segundo ciclo de GM-CSF con la misma pauta inicial, se repitió la respuesta favorable, aunque en este caso se ha mantenido estable más de 2 años después.
La principal característica de la LPA es la acumulación de material PAS positivo dentro de los alvéolos que, en condiciones normales, es eliminado por los macrófagos alveolares y por los neumocitos tipo II. Podríamos decir, entonces, que la enfermedad se produce por una alteración en estos mecanismos de eliminación³ y que el tratamiento se encaminaría, en el caso del LPC, a eliminar o al menos reducir esta sustancia de los espacios alveolares,^2-4 y en el caso del tratamiento con GM-CSF, a tratar de corregir la alteración que provoca el que los macrófagos alveolares y los neumocitos tipo II no lleven a cabo correctamente su función.
Tras la publicación de dos estudios, en 1994, se comenzó a interrelacionar al GM-CSF con la patogénesis de la LPA, ya que ratones con déficit de este factor desarrollaron una alteración pulmonar característica de esta enfermedad.^11,12 Esta teoría se vio reforzada al comprobarse que la alteración revierte al administrar GM-CSF;^13-16 que la participación del GM-CSF es fundamentalmente en la regulación del catabolismo del surfactante, más que en la síntesis de éste,¹³ y que la mejoría se relaciona con la dosis y la duración de la administración de GM-CSF.¹⁴ Posteriormente se comprobó la presencia de anticuerpos anti-GM-CSF en todos los pacientes con LPA adquirida,¹⁷ aunque estos anticuerpos también pueden verse en sujetos sanos.¹⁸ Los autoanticuerpos anti-GM-CSF se unen con alta afinidad a los GM-CSF, impidiendo la unión a su receptor. De esta forma se inhibe la diferenciación y la función de los macrófagos alveolares, los cuales no pueden llevar a cabo la regulación del catabolismo del surfactante, provocando un déficit funcional de GM-CSF y, por tanto, la acumulación de este material proteináceo en los alvéolos.⁴ En la práctica existiría un déficit funcional de GM-CSF que estaría bloqueado por los anticuerpos. La importancia de estos anticuerpos se refuerza por el hecho de que tanto los macrófagos alveolares^19,20 como las células de la médula ósea de pacientes con LPA⁵ mantienen una respuesta similar in vitro al GM-CSF que los controles sanos, de forma que no parece haber alteraciones intrínsecas de la célula, pudiendo esta falta de respuesta in vivo ser debida a la presencia de los anticuerpos.²¹ A pesar de esta buena respuesta en algunos pacientes al tratamiento con GM-CSF, el efecto de éste sobre el título de anticuerpos presenta divergencias. Así, en el trabajo de Bonfield y col. parece claro que el título de anticuerpos anti-GM-CSF se reduce tras el tratamiento con GM-CSF.²¹ Por el contrario, otros autores refieren que, en pacientes inmunocompetentes, la administración de GM-CSF exógeno induce la formación de anticuerpos anti-GM-CSF.²² Por otra parte, también se vio respuesta favorable al tratamiento con GM-CSF en un paciente con LPA sin anticuerpos anti-GM-CSF. Este caso tenía antecedentes de aplasia medular idiopática tratada con suero antilinfocítico e infección sistémica por Mycobacterium avium.²³ Aunque, como ya hemos dicho, en la mayoría de las ocasiones existe un déficit funcional de GM-CSF, al estar bloqueado por los anticuerpos, en otros casos se demostró una disminución de la producción de este factor por las células obtenidas del lavado broncoalveolar (LBA) de pacientes con LPA.¹⁷ Esto se ha puesto en relación con un aumento, en estos pacientes, de los niveles de interleuquina 10 (IL-10),¹⁷ que, además, se logran corregir administrando anti-IL-10.²⁴ Este podría ser otro posible mecanismo fisiopatológico, por la inhibición de la síntesis de GM-CSF mediada por esta interleuquina.¹⁷ Otra posibilidad fisiopatológica sería la mutación en un grupo celular de progenitores hematopoyéticos. Así, cuando este grupo celular contribuya significativamente a la población de macrófagos alveolares, se producirá la manifestación de la enfermedad. Deberán resolverse los síntomas cuando finalice el período de actividad de estos progenitores.⁵ Esto podría explicar la resolución espontánea en algunos pacientes.^25,26 Esta aparente divergencia en cuanto a los mecanismos fisiopatológicos parece apuntar a una enfermedad heterogénea, aun en las formas adquiridas de la LPA.
Entre las opciones terapéuticas, además de los ya referidos LPC^27,28 y administración de GM-CSF,^21,29 se ensayaron otros tratamientos con resultados diversos. En un paciente con LPA idiopática que no respondió al tratamiento con GM-CSF y persistía con mala evolución, se realizó plasmaféresis secuencial. Se obtuvo mejoría significativa en la radiografía de tórax y en la oxigenación, así como reducción del título de anticuerpos anti-GM-CSF, que se mantiene 4 meses después del tratamiento.²¹ También se ensayó el transplante pulmonar, que se a mostró exitoso en casos de LPA congénita,³⁰ aunque en la forma adquirida se comprobó la recurrencia de la enfermedad en el órgano trasplantado.³¹ El hecho de recurrir la enfermedad tras el trasplante nos hace pensar en la posibilidad de que algunos pacientes con la forma adquirida de la enfermedad tendrán alguna alteración, aunque no se logre identificar, en el GM-CSF o en su receptor.³² El trasplante de médula ósea demostró mejorar de manera parcial, aunque significativamente, ciertos aspectos de la enfermedad en modelos animales con la enfermedad por alteraciones genéticas en el receptor de GM-CSF.^4,33 La resolución espontánea se produce entre un 25% y un 30% de los casos,² lo que es inferior al 52% referido como tasa de respuesta al tratamiento con GM-CSF.⁴ Esta mejor respuesta de los pacientes tratados con GM-CSF que con evolución espontánea parece avalar la utilización de este fármaco.
Teniendo en cuenta la variabilidad de la evolución de la enfermedad, con la posibilidad incluso de remisión espontánea, parece evidente que no todos los pacientes deben ser tratados. Para la indicación del tratamiento se requiere que en las 4 últimas semanas la enfermedad, evaluada mediante al menos 2 gasometrías arteriales y sintomatología respiratoria, no haya mostrado datos de mejoría.³⁴ Delaval y col., en una revisión reciente, proponen el inicio del tratamiento cuando la disnea de esfuerzo sea invalidante, la PaO₂ inferior a 65 mm Hg, el gradiente alvéolo-arterial de O₂ [P(Aa)O₂] sea superior a 40 mm Hg, se produzca una disminución marcada de la DLCO o se observe desaturación arterial de O₂ con el esfuerzo.¹⁰ En nuestra paciente, dado el deterioro progresivo que presentaba, parecía razonablemente descartada la posibilidad de remisión espontánea, por lo cual el tratamiento activo nos pareció indicado. Tras realizar lavado pulmonar completo en 2 ocasiones, con mejoría transitoria pero recaída en pocos meses, y a la vista de los resultados de algunos trabajos,^7,29,34,35 se decidió el tratamiento con GM-CSF. Tras el primer ciclo se obtuvo una importante mejoría. En los meses siguientes se observó progresión de la enfermedad hasta la insuficiencia respiratoria con importante limitación funcional, por lo cual se decidió instaurar un segundo ciclo de tratamiento con GM-CSF, con las mismas dosis y duración, obteniendo de nuevo respuesta favorable, que se mantiene dos años y medio después.
También Seymour y col. refieren en la presentación de un caso clínico,³⁵ y posteriormente en una serie de 14 pacientes,³⁴ la necesidad de retratamiento tras una buena respuesta inicial y recidiva posterior. En este último trabajo, el 75% de los pacientes retratados respondieron de nuevo de forma favorable.³⁴ Aunque globalmente es una terapia bien tolerada, la administración de GM-CSF puede producir diversos efectos secundarios, como neutropenia, (que se resuelve al cesar la administración), vómitos, síndrome gripal, hipoxemia transitoria (al incrementar la dosis de GM-CSF); efecto de primera dosis que se puede producir al inicio del tratamiento o con escalada de dosis y se caracteriza por hipoxemia, hipotensión, disnea, taquicardia, mialgias, náuseas y vómitos.^2,34,36 También se describió fibrosis pulmonar tardía, pero parece más relacionada con el vector utilizado en la producción del fármaco que con el propio medicamento.² Por estos motivos se aconseja iniciar el tratamiento con un recuento de leucocitos en sangre periférica menor de 30 x 10⁹/l.⁵ Además, se propusieron como criterios de exclusión para este tratamiento las comorbilidades que incrementen el riesgo de efectos secundarios (artritis reumatoidea, trombocitopenia inmune, tiroiditis autoinmune), la hepatopatía (definida por una elevación de transaminasas en el triple de la normalidad), insuficiencia renal (creatinina > 2 mg/dl) o cardiopatía significativa.⁷ Durante el tratamiento, además de la evolución clínica, se debe monitorizar la saturación de oxígeno mediante oximetría de pulso hasta 4 horas después de la primera dosis; hemograma 3 veces por semana hasta la estabilidad, y luego semanalmente; cada semana, creatinina sérica y enzimas hepáticas; cada 2 semanas, niveles séricos de LDH, espirometría y difusión de gases; con TAC de tórax y prueba de ejercicio a las 6 y 12 semanas.³⁴ La administración de GM-CSF debe cesar si el recuento de leucocitos supera 50 x 10⁹/l y se suspende la administración hasta que desciendan a menos de 30 x 10⁹/l. En ese momento se reinicia la medicación con la mitad de la dosis previa.⁵ Nuestra paciente no presentaba ninguna de estas comorbilidades ni ninguna de las complicaciones descritas, su valor máximo de leucocitos fue 41.7 x 10⁹/l durante el primer ciclo de tratamiento (41.27 x 10⁹ en el segundo), por lo cual no fue necesario suspender el tratamiento ni reducir las dosis.
Se identificaron diversos factores que parecen predecir la respuesta al tratamiento. Entre las características que se pueden conocer previamente a la administración de GM-CSF y que se asocian a mejor respuesta están un mayor tiempo de evolución desde el diagnóstico, mayor capacidad vital medida por espirometría (VC), LDH sérica normal, mayor nivel sérico de proteína B del surfactante,³⁴ una menor expresión de ARNm de IL-10,¹⁷ así como menores niveles de anticuerpos anti-GM-CSF, tanto en suero como en LBA.²¹ Tras la administración del tratamiento, en los pacientes con buena respuesta se observa un mayor pico de eosinófilos^4,34 y una mayor reducción en el título de anticuerpos anti-GM-CSF.²¹ Antes del segundo ciclo de tratamiento con GM-CSF habían pasado 40 meses desde el diagnóstico, período de tiempo muy superior a la mediana de 15 meses de evolución de los pacientes sin respuesta de la serie de Seymour y col.³⁴ La FVC era del 82% del valor de referencia, también claramente superior a la VC del grupo sin repuesta de Seymour, que era del 63%, aunque no sea el mismo parámetro espirométrico evaluado.³⁴ La LDH sérica estaba significativamente elevada, 520 UI/l (intervalo de referencia: 115 a 326 UI/l), mientras en el 60% de los pacientes con respuesta en el grupo de Seymour estaba en el rango de la normalidad.³⁴ Consideraremos respuesta al tratamiento si se produce normalización de la TAC, parámetros espirométricos, DLCO y P(Aa)O₂, y respuesta parcial si se produce una mejoría mayor del 50% en las alteraciones radiográficas pulmonares, DLCO y P(Aa)O₂.³⁴ La respuesta al tratamiento fue muy favorable, dado que se produce normalización de parámetros espirométricos, difusión de gases y P(Aa)O₂, además de notables mejorías en la TAC de tórax, donde únicamente persisten mínimas áreas afectadas.
La indicación del tratamiento con GM-CSF aún plantea algunos interrogantes por diversos factores, como el elevado costo económico; la forma de administración como inyección diaria durante períodos de tiempo prolongados; la seguridad de este tratamiento, el desconocimiento de la toxicidad a largo plazo y un porcentaje de fracasos elevado que se cuantifica entre el 30% y el 50%. Por todo esto, en la actualidad, los resultados obtenidos con GM-CSF no parecen justificar suficientemente el desplazamiento del lavado pulmonar como primera opción terapéutica.³⁷ De todas formas, la respuesta obtenida en nuestra paciente parece reforzar la opción del retratamiento con GM-CSF para pacientes con formas idiopáticas de LPA y recidivas de la enfermedad.

Enviar correspondencia a:
Francisco Javie González Barcala, Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela, 15886, Santiago de Compostela, España,
e-mail: fjgbarcala@telefonica.net

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