SINDROME DE ANGELMAN: IMPORTANCIA DEL DIAGNOSTICO PRECOZ

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SINDROME DE ANGELMAN: IMPORTANCIA DEL DIAGNOSTICO PRECOZ

En el síndrome de Angelman la sospecha clínica inicial está dada por el retraso global del desarrollo, la ausencia de lenguaje, temblores o movimientos anormales, facies feliz y risa fácil, y permite brindar a los padres la asesoría acerca de la evolución de la enfermedad y lograr un tratamiento temprano e integral al paciente.

Autor
Cecilia Maribel Díaz Olmedo
Columnista Experta de SIIC

Institución del autor
Universidad Técnica Estatal de Quevedo, Quevedo, Ecuador

Coautores
Inés de la Luz Bajaña Mendieta* Shirley Vanessa Betancourt Zambrano** Carmen Lisbeth Verdezoto Michuy***
Licenciada en Ciencias de la Comunicación Social, Universidad Técnica Estatal de Quevedo, Quevedo, Ecuador*
Psicóloga, Universidad Técnica Estatal de Quevedo, Quevedo, Ecuador**
Licenciada en Enfermería, Universidad Técnica Estatal de Quevedo, Quevedo, Ecuador***

Clasificación en siicsalud
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Primera edición en siicsalud
31 de octubre, 2024

Caso clínico

SINDROME DE ANGELMAN: IMPORTANCIA DEL DIAGNOSTICO PRECOZ

(especial para SIIC © Derechos reservados)

Introducción
Las enfermedades conocidas como huérfanas o raras tienen una alta tasa de mortalidad, pero son de baja prevalencia, suelen ser de origen genético y presentan una alta complejidad clínica que dificulta su sospecha y diagnóstico. A nivel mundial, se estima que cerca de 500 millones de personas sufren algún tipo de las 7000 enfermedades raras reportadas. En Ecuador, se consideran a las enfermedades raras como aquellas potencialmente mortales y debilitantes a largo plazo, son de baja prevalencia y alta complejidad, y se estima que aproximadamente 300 000 personas padecen una. El 28 de febrero se celebra el Día Mundial de las Enfermedades Raras con el fin de buscar mejoras en la calidad de vida de los pacientes afectados.¹
La situación de las enfermedades raras en América Latina es compleja debido al subdiagnóstico y subregistro. A pesar de que el subregistro de enfermedades huérfanas representa la principal limitante para la evaluación epidemiológica, el Estudio Colaborativo Latinoamericano de Malformaciones Congénitas ha dado a conocer que las enfermedades raras se ubican en el segundo y quinto lugar en índices de mortalidad en niños menores de 1 año. En general, la epidemiología de las enfermedades huérfanas se encuentra subregistrada en la región debido a la falta de información validada acerca del número total de personas afectadas.² Ecuador se destaca como un país con una alta incidencia de enfermedades raras, sin embargo, hay poca información epidemiológica sobre la prevalencia de enfermedades genéticas que afectan a la población. Se han registrado únicamente 156 enfermedades raras, pero se estima que hay alrededor de un millón de personas afectadas con una. Las enfermedades raras más comunes identificadas en la provincia de Cotopaxi fueron el síndrome de ovario poliquístico, el síndrome de Down y las malformaciones congénitas de la lengua. Muchas de estas enfermedades aún no diagnosticadas pueden ser congénitas y causar discapacidades y muerte en niños menores de un año. La falta de datos epidemiológicos reales y el subregistro de enfermedades raras en la región sigue siendo un desafío.²
En Ecuador se inició hace 30 años el estudio del genoma humano ecuatoriano, que ha permitido descifrar el comportamiento genético de algunas enfermedades, la asociación de las alteraciones genéticas con la severidad de cada problema y la respuesta de los pacientes a los tratamientos. Se han realizado estudios genéticos en más de 50 genes relacionados con más de 20 tipos de cáncer, enfermedades genéticas, problemas cromosómicos y enfermedades raras. En todas las enfermedades se describieron las alteraciones genéticas causantes o asociadas, con incidencias específicas a la población ecuatoriana. El estudio de mutaciones en individuos con alguna enfermedad y población sana permitió identificar 25 mutaciones o variantes genéticas nuevas que son propias de la población ecuatoriana.^3,4 Se implementó el registro en línea de personas con enfermedades raras (https://enfermedadesraras.msp.gob.ec). La primera fase comenzó en octubre 2022 y finalizó en enero 2023 con el objetivo de generar información sobre la incidencia, prevalencia, mortalidad y distribución geográfica de las personas con estas patologías. La segunda fase se realiza por medio del sistema hospitalario, a partir de enero de 2023. Como estrategias gubernamentales se han implementado el registro de los pacientes y la creación de un Comité Técnico Nacional para la Gestión de Enfermedades de Alta Complejidad Raras y Catastróficas en el que participan el Ministerio de Salud, la Vicepresidencia de la República, el Ministerio de Inclusión Económica y Social (MIES), entidades de la Red Pública Integral de Salud (RPIS), asociaciones de pacientes y académicos.⁵El síndrome de Angelman (SA) fue descrito en 1965 por el Dr. Harry Angelman, médico inglés quien describió a tres niños con características similares y comunes en ellos, como el caminar rígido, inseguro; no hablar; reírse excesivamente y tener convulsiones. Posteriormente se fueron publicando nuevos casos de la enfermedad. Los primeros informes de Norteamérica aparecieron a comienzos de los años 80.⁶ El SA es causado por una alteración genética en el cromosoma 15; en la mayoría de los casos la causa es una deleción del material genético en el cromosoma 15 heredado de la madre, lo que significa que la persona solo tiene una copia funcional del gen UBE3A en lugar de dos. En otros casos puede ser causado por una mutación en el gen UBE3A, una disomía uniparental paterna (cuando la persona hereda dos copias del cromosoma 15 del padre y ninguna de la madre) o una anomalía en el centro de impronta del cromosoma 15. Y, en algunos casos, la causa del SA es desconocida.⁷
Entre los factores de riesgo asociados a las enfermedades genéticas se incluyen los antecedentes familiares, consanguinidad, edad parental, exposición a teratógenos y hábitos y estilos de vida parental. Es importante realizar una exhaustiva anamnesis y el heredograma en la consulta genética para identificar patrones de herencia y el número de afectados. La edad materna avanzada es un factor de riesgo para la presentación de alteraciones cromosómicas numéricas.⁸
Manifestaciones clínicas
El SA se caracteriza por una serie de manifestaciones clínicas que incluyen: retraso en el desarrollo psicomotor, discapacidad intelectual, falta de habla o habla limitada, movimientos espasmódicos de las extremidades, problemas de equilibrio y coordinación, convulsiones, problemas de sueño y una personalidad alegre y sociable. También se presentan crisis epilépticas, las más frecuentes son las mioclonías, las ausencias atípicas y las crisis atónicas. También pueden manifestarse características faciales distintivas, como una cabeza pequeña, una boca grande y una sonrisa amplia. Otras características fenotípicas son el hipertelorismo, raíz nasal aplanada, desviación antimongoloide de ambos ojos y macrostomía. Es importante destacar que no todas las personas con SA presentan todas estas características y que la gravedad de los síntomas puede variar de una persona a otra. Pueden existir diferentes grados de afectación del fenotipo según la causa genética.^7,9

Materiales y métodos
Estudio descriptivo retrospectivo en el que se analizan un caso clínico atendido en una consulta de pediatría. Se estudiaron las características fenotípicas y conductuales, los resultados de exámenes de laboratorio y estudios de imágenes realizados.
Para la evaluación del fenotipo, se utilizaron los criterios diagnósticos del consenso de síndrome de Angelman y para el diagnóstico genético se analizó el cariotipo estándar. Debido a las limitantes para realizar pruebas genéticas aún está pendiente el resultado de la prueba FISH análisis de metilación y bandeo (hibridación fluorescente in situ) y la mutación del gen UB3A.
Caso clínico
Se describe el caso clínico de un lactante de sexo masculino de 8 meses que acude a la consulta de pediatría. El motivo de consulta principal fue sintomatología respiratoria compatible con cuadro respiratorio superior agudo y retraso de desarrollo psicomotriz.
No se describen antecedentes ginecoobstétricos de importancia, madre primigesta de 30 años, nacido mediante cesárea electiva en clínica particular a las 38 semanas de gestación con Apgar 7/8 con 2.6 kg de peso y talla 48 cm. Ambos padres no refieren antecedentes patológicos de importancia ni enfermedades genéticas o raras en familiares cercanos y no hay antecedentes de consanguinidad.
Esquema de inmunizaciones completo hasta los 6 meses. Lactancia materna irregular durante las dos primeras semanas, recibe fórmula maternizada desde los primeros días de vida, inicia la alimentación complementaria al sexto mes.
Las medidas antropométricas: peso: 7.7 kg y talla: 67 cm en percentil 3-15, perímetro cefálico 42 cm en P3 para la edad. En el examen físico los rasgos más característicos son la microcefalia, occipucio plano, hipertelorismo, cara ancha y boca amplia. Lo más llamativo es la facies característica de felicidad con risa fácil, alegre e hiperexcitable con aleteo frecuente de las manos (Figura 1).

Facies característica: risa frecuente, aspecto feliz

Facies característica: risa frecuente, aspecto feliz

En la valoración del desarrollo psicomotriz presenta retraso del desarrollo psicomotor, hay sostén cefálico, se voltea con ayuda, no puede sentarse ni mantenerse sentado sin apoyo, presenta hipotonía de las extremidades inferiores. El lenguaje es muy limitado con balbuceo escaso, no pronuncia sílabas. Se descartan trastornos auditivos, el tamizaje auditivo arrojó resultados normales.

Exámenes clínicos e imágenes
En los exámenes de laboratorio realizados, en la biometría hemática completa no se observan alteraciones, exámenes serológicos, toxoplasma, rubeola, citomegalovirus y herpes I y II, IgG e IgM se encuentran en rangos normales. Con el tamizaje metabólico ampliado con resultado normal permite descartar patologías causadas por errores innatos del metabolismo (Tabla 1). En estudio de cariotipo 46XY no se detectaron alteraciones cromosómicas (Figura 2).

En la tomografía de cerebro no se observan lesiones estructurales y el electroencefalograma se reporta sin alteraciones. En la resonancia magnética nuclear RMN se observa hipomielinización para la edad.

Diagnóstico
El SA normalmente no se reconoce en el recién nacido o en la infancia, debido a que los problemas de desarrollo son inespecíficos durante este tiempo. La edad más común de diagnóstico está entre los 3 y 7 años, cuando las conductas, características y rasgos se hacen más evidentes.¹⁰
Los antecedentes del embarazo no muestran ninguna alteración y al nacimiento el perímetro cefálico es normal, con ausencia de defectos de nacimiento mayores. El retraso del desarrollo se hace evidente alrededor de los 6-12 meses.¹⁰
El diagnóstico oportuno se basa en la sospecha clínica en todo niño con retraso del desarrollo psicomotriz, movimientos anormales y síndrome atáxico. No se detectan alteraciones en los estudios metabólicos y los estudios de imágenes como la RMN pueden presentar alteraciones inespecíficas. El cariotipo puede ser normal en muchos casos y requiere la confirmación molecular con prueba de metilación que se puede realizar mediante técnicas como la hibridación fluorescente in situ (FISH), polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción (RFLP) y la multiplex ligation probe amplification (MLPA). Es importante realizar el diagnóstico diferencial con otros síndromes similares y realizar la correlación fenotipo-genotipo para brindar asesoramiento genético a la familia.¹¹ Es necesario establecer protocolos de diagnóstico genético que sirvan de guía ante la sospecha clínica de SA, ya que es preciso conocer la causa genética para ofrecer un consejo genético, un pronóstico y un diagnóstico prenatal en posteriores embarazos.⁹
El diagnóstico diferencial se lo realiza con el síndrome de Lenox-Gastaut, síndrome de Rett, la parálisis cerebral atáxica de etiología indeterminada, deleciones terminales de la región 22q13, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Mowat y algunas encefalopatías mitocondriales.⁹

Tratamiento
La base fundamental de tratamiento del SA se centra en el manejo sintomático de las comorbilidades, es importante que el tratamiento sea integral e individualizado para cada paciente.¹¹ Las crisis epilépticas pueden controlarse con fármacos antiepilépticos, el más utilizado es el ácido valproico. La carbamazepina y la vigabatrina pueden empeorar las crisis debido a la anormalidad de los receptores GABA presentes en estos pacientes. La combinación de ácido valproico y clonazepam es la que ha demostrado ser más eficaz.⁹ Los trastornos del sueño, que se manifiestan como insomnio de conciliación y despertares frecuentes, han sido tratados con melatonina con buena respuesta.⁹
Es importante el seguimiento de los pacientes por un equipo multidisciplinario con especialistas en psiquiatría infantil y psicología, para tratar los trastornos del comportamiento, como la hiperactividad, el trastorno obsesivo-compulsivo y los trastornos de ansiedad. Desde el punto de vista psicológico es crucial realizar una evaluación exhaustiva de las necesidades del paciente, teniendo en cuenta sus capacidades cognitivas, habilidades sociales y comunicativas, así como las posibles comorbilidades psicológicas, como trastornos del espectro autista o ansiedad. Una vez establecido un diagnóstico completo, se pueden implementar diversas intervenciones psicológicas para mejorar la calidad de vida del individuo y de su entorno.¹² Estas intervenciones pueden incluir: - Terapia cognitivo conductual que se centra en manejar los patrones de comportamiento en el niño para lograr resultados a largo plazo, apoyo emocional que es imprescindible tanto para los cuidadores como para el niño; hay que ser consecuentes que una buena contención emocional puede prepararnos para manejar el comportamiento y la actitud hacia la enfermedad.
- Estimulación temprana, que es crucial para promover su desarrollo cognitivo y motor, contribuyendo a mejorar la calidad de vida del individuo afectado y de su entorno familiar, así como a promover su bienestar emocional y su desarrollo global.
- La terapia fonoaudiológica puede ayudar a mejorar la comunicación no verbal, así como el seguimiento por oftalmología debido a la frecuencia elevada de alteraciones oftalmológicas.¹¹ - También es importante la terapia física y ocupacional para tratar los trastornos del tono y la marcha, y prevenir las contracturas y deformidades mediante el uso de órtesis y la higiene postural, la rehabilitación motora y tratamiento ortopédico en los casos de espasticidad.^9,11 - Se deben fomentar consumo de dietas equilibradas y estilos de vida saludables para prevenir los trastornos de la alimentación y la obesidad.¹¹
La integración escolar de los niños con SA presenta desafíos en distintas áreas a nivel físico, educacional, social, cognitivo y de la comunicación, y requieren intervenciones que sean globales en su naturaleza y alcance. Los docentes escolares y el equipo médico deben tener experiencia en el tratamiento de pacientes con discapacidades severas para poder cumplir con todas las intervenciones y proveer programas educacionales apropiados.⁶
En la etapa adulta los problemas más importantes son esencialmente la continuación de los problemas que se presentan en la niñez. Entre estos están el control de las convulsiones, problemas de conductas y movimientos físicos anormales. Los problemas de movimiento incluyen la ataxia, la disminución ambulatoria y la escoliosis. Debido a los problemas de conducta pueden necesitar neurolépticos, cuyos efectos colaterales y sedativos pueden ser un problema para la salud. Además, desarrollan problemas de salud similares a los de la población en general.⁶
Conclusión
Es imprescindible desarrollar políticas públicas de inversión científico-tecnológicas para el diagnóstico específico de las enfermedades genéticas en etapas tempranas e implementar estrategias de prevención y asesoramiento genético para el diagnóstico oportuno y tratamiento personalizado.⁸ La educación continua y la formación en genética para los profesionales de la salud y el desarrollo del potencial de la medicina genómica son necesarios para mejorar la sostenibilidad financiera de los sistemas de salud y la detección precoz de patologías genéticas.⁸

Enviar correspondencia a:
Cecilia Maribel Díaz Olmedo, Universidad Técnica Estatal de Quevedo, Quevedo, Ecuador,
e-mail: cdiazo@uteq.edu.ec

Bibliografía del caso clínico
1. diariosalud.com.ec. (28 de 02 de 2022). Unas 106 enfermedades raras son reconocidas en Ecuador. Disponible en: https://diariosalud.com.ec/2022/02/28/unas-106-enfermedades-raras-son-reconocidas-en-ecuador/
2. Viteri J, Morales A, Vinueza D et al. Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica 39(5), 2020. Disponible en: chrome-extension://efaidnbmnnnibpcajpcglclefindmkaj/https://www.revistaavft.com/images/revistas/2020/avft_5_2020/18_enfermedades.pdf
3. Paz y Miño C, Leone P. El genoma humano ecuatoriano a la luz de los 30 años del proyecto genoma mundial. Disponible en https://www.cesarpazymino.com/single-post/el-genoma-humano-ecuatoriano-a-la-luz-de-los-30-a%C3%B1os-del-proyecto-genoma-mundial
4. Caviedes M, Albán G. Memorias del primer Simposio de Genética y Genómica en el Ecuador. Archivos Académicos USFQ, 42(25), 2020.
5. Ministerio de Salud Pública. Por primera vez en Ecuador contamos con un registro único de personas que viven con enfermedades raras. Disponible en: https://www.salud.gob.ec/por-primera-vez-en-ecuador-contamos-con-un-registro-unico-de-personas-que-viven-con-enfermedades-raras/
6. Síndrome de Angelman. Disponible en: https://www.angelman.org/wp-content/uploads/2015/11/sindrome_de_angelman_3_29_10.pdf
7. Alamos F, Julio M, Mena A, Perla D. Síndrome de Angelman y epilepsia, descripción de un caso clínico. Revista Chilena de Epilepsia 14 (2):39-44.
8. Abarca Barriga H, Chávez Pastor M, Trubnykova M, La Serna-Infantes JE, Poterico JA. Factores de riesgo en las enfermedades genéticas. Acta méd. Perú [Internet; citado 2024 Abr 13]; 35(1): 43-50, Ene 2018. Disponible en: http://www.scielo.org.pe/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1728-59172018000100007&lng=es.
9. García M, Csanyi B, Martinez J, Delgado M. Bauzano E. Síndrome de Angelman: diagnóstico genético y clínico. Revisión de nuestra casuística. An Pediatr (Barc). 69(3):232-8, 2008. Disponible en: https://www.analesdepediatria.org/es-pdf-S1695403308720526
10. Faife Abril L, Mayo Chirino I. Síndrome de Angelman. Rev cubana Med Gen Integr [Internet]. 2012 Sep [citado 2024 Abr 13]; 28(3): 331-339. Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0864-21252012000300013&lng=es.
11. Cote-Orozco JE, Mera-Solarte P, Espinosa-García E. Del fenotipo neuropsiquiátrico al cuidado clínico del síndrome de Angelman: descripción de siete casos. Arch Argent Pediatr [Internet]. 2017 Abr [citado 2024 Abr 13]; 115(2): e99-e103. Disponible en: http://www.scielo.org.ar/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0325-0752017000200021&lng=es.http://dx.doi.org/10.5546/aap.2017.e99.
12. Pinzón L. Características Neuropsicológicas de un Pacientes con Síndrome de Angelman. Estudio de Caso. Corporación Universitaria Minuto de Dios, Bogotá, Colombia, 2019. DOI:10.13140/RG.2.2.24854.57920.

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