ACTUALIZACION DE LA CLINICA, EL DIAGNOSTICO Y EL TRATAMIENTO DEL LINFOMA RENAL PRIMARIO

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ACTUALIZACION DE LA CLINICA, EL DIAGNOSTICO Y EL TRATAMIENTO DEL LINFOMA RENAL PRIMARIO

Con el artículo se pretende realizar revisión actualizada sobre el origen, epidemiología, características clínicas, diagnóstico, pronóstico y especialmente del tratamiento del linfoma renal primario. Aunque no existe una terapia estándar dado el bajo número de casos, se revisan los resultados de tratamiento basados en quimioterapia con rituximab descritos en artículos recientes.

Autor
Fernando Vazquez Alonso
Columnista Experto de SIIC

Institución del autor
Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Granada, España

Artículos publicados por Fernando Vazquez Alonso

Coautores
Ignacio Puche Sanz* José Flores Martín* Francisco Javier Vicente Prados* Juan Manuel Cózar Olmo* Carolina Sánchez Ramos*
Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Granada, España*

Clasificación en siicsalud
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Especialidades

Primera edición en siicsalud
5 de diciembre, 2012

Caso clínico

ACTUALIZACION DE LA CLINICA, EL DIAGNOSTICO Y EL TRATAMIENTO DEL LINFOMA RENAL PRIMARIO

(especial para SIIC © Derechos reservados)

Introducción
Los linfomas son tumores malignos caracterizados por la proliferación de células del tejido linfoide. La afectación linfomatosa de órganos genitourinarios se presenta en el 3% de los casos; la testicular es la más frecuente. La afectación renal se describe frecuentemente de forma tardía en los pacientes con enfermedad ganglionar avanzada. De hecho, las series de autopsias revelan que aproximadamente el 50% de los pacientes que fallece por un linfoma no Hodgkin tiene afectación renal.
Sin embargo, el linfoma renal primario (LRP) es una enfermedad muy rara. En 1980, Coggins¹ comunicó acerca del primer paciente con LRP, diagnosticado por biopsia renal percutánea; desde entonces se han publicado cerca de 70 casos en la literatura, pero una revisión de Stallone et al.² demostró que menos de la mitad de los casos publicados hasta ese momento como LRP cumplían todos los criterios de Malbrain.³ En la serie de Okuno, de 176 casos con linfoma renal, sólo 5 eran primarios.⁴ El LRP constituye un 0.7% de todos los linfomas extraganglionares y tan sólo un 0.1% de todos los linfomas malignos.⁵ Entre las lesiones renales, el LRP representa menos del 1% de aquéllas.⁶
Presentamos una revisión sobre el estado actual del LRP, especialmente sobre su tratamiento, y describimos la evolución a largo plazo de 2 pacientes nuestros tratados con la pauta quimioterapia más rituximab, en lo que representa a nuestro entender el seguimiento más largo de esta enfermedad con respuesta completa, publicado en la literatura.
Casos clínicos
Caso clínico 1
Mujer de 77 años, con antecedentes de hipertensión arterial y cardiopatía isquémica tipo ángor de esfuerzo que consulta por anorexia, astenia y malestar general de 2 meses de evolución. En la analítica destaca una creatinina de 1.61 y urea de 64; la ecografía revela masa sólida que deforma el contorno renal izquierdo con vena renal izquierda aumentada de calibre y rodeada de conglomerado adenopático. Ante este hallazgo se practica resonancia magnética nuclear (RMN) que confirma la masa sólida polilobulada que ocupa los dos tercios inferiores del riñón, de 9.6 x 8.1 x 8.8 cm con invasión de la vena renal y múltiples adenopatías retroperitoneales paraaórtica izquierda sin afectación de la vena cava.
Ante la sospecha de un adenocarcinoma renal se practica nefrectomía radical izquierda. El estudio anatomopatológico informa un linfoma B difuso de células grandes (CD20+, BCL 2+, CD 10+/-, BCL 6-, CD 30-, P 53-, índice de proliferación Ki 67 alto: 90%), con áreas de necrosis que infiltran ampliamente el parénquima renal extendiéndose a grasa perirrenal y a ganglios linfáticos perihiliares. Se practica biopsia de médula ósea en cresta ilíaca con ausencia de infiltración neoplásica y tomografía axial computarizada (TAC) pulmonar que revela micronódulos dispersos en ambos parénquimas pulmonares compatibles con metástasis. La paciente se sometió a tratamiento combinado de 6 ciclos de ciclofosfamida, vincristina y prednisona (CVP) más rituximab. La respuesta fue muy favorable, sin efectos tóxicos reseñables y se consiguió la remisión completa de la enfermedad. Se ha realizado tomografía computarizada de emisión de positrones (PET) y TAC y controles analíticos periódicos sin evidencia de enfermedad tras un seguimiento de 5 años.

Caso clínico 2
Varón de 46 años sin antecedentes de interés, que consulta por pérdida de peso, fiebre vespertina y epigastralgias de 6 meses de evolución. Se practica TAC que revela tumoración de 11 cm de margen irregular en riñón derecho, con zonas hipocaptantes sugerentes de necrosis y adenopatías retrocavas; se completa el estudio con una RMN (Figura 1) que considera la posibilidad de un linfoma renal; tras la realización de una biopsia percutánea de la masa renal se llega al diagnóstico de linfoma B difuso de células grandes (CD 45+, CD20+, BCL +, BCL 6+/-, CD 10-, ALK-, CD 30-, P 53+ en un 30% de las células, índice de proliferación KI 67: 75% a 80%). Con estos hallazgos se realiza estudio de extensión con TAC torácica y biopsia de médula ósea sin anomalías y PET que informa de múltiples focos hipermetabólicos en estómago, bazo, ambas glándulas suprarrenales, hígado, adenopatías retroperitoneales, testículo derecho y base del pene, compatibles con actividad tumoral. El paciente comienza tratamiento con ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona (CHOP) más rituximab con adecuada tolerancia y, tras 6 ciclos, en PET y TAC de control se aprecia la total desaparición de las lesiones hipermetabólicas. Un año después de la remisión completa de la enfermedad, el paciente ingresa por cuadro de convulsiones asociado con alucinaciones olfativas y cefalea. Se realiza RMN craneal (Figura 2), PET y TAC que evidencian una lesión nodular hipercaptante en región temporal izquierda compatible con metástasis linfomatosa. Tras tratar la lesión mediante radiocirugía estereotásica, la respuesta fue óptima y permanece en remisión completa y sin alteraciones analíticas destacables tras 4.5 años de seguimiento.

Discusión
Se considera el LRP cuando la enfermedad se localiza únicamente en el riñón sin encontrarse evidencia de diseminación alguna fuera de éste o, bien, cuando la afectación renal es la manifestación inicial de la enfermedad.⁴ El LRP es una enfermedad rara y cuestionada, ya que el parénquima renal carece de tejido linfático. Es por ello que existe la controversia sobre si se trata de una enfermedad primaria o de la manifestación inicial de una rápida progresión de una enfermedad sistémica. Además, muchos de los casos publicados se cuestionan por un estudio incompleto de enfermedad extrarrenal o por la ausencia de estudios complementarios posteriores en la autopsia.^5,7 Malbrain propuso criterios para delimitar el diagnóstico de LRP: en primer lugar, insuficiencia renal aguda en ausencia de otras causas de insuficiencia renal; en segundo lugar, rápida mejoría de la función renal tras el tratamiento; en tercer lugar, aumento del tamaño renal en ausencia de patología obstructiva; en cuarto lugar, ausencia de cualquier invasión ganglionar o extraganglionar más allá del riñón; por último, diagnóstico de certeza realizado por biopsia.³
La etiología del LRP es desconocida e igualmente controvertida. Se ha relacionado con diversos factores como procesos inflamatorios crónicos y pielonefritis crónica, síndrome de Sjögren, lupus eritematoso sistémico⁸ o el virus de Epstein-Barr.² Se han postulado diferentes teorías histogenéticas de la enfermedad que propusieron que la neoplasia puede tener un origen en los ganglios del seno renal o en la red linfática de la cápsula renal formando cordones de células.⁹ Duanay, por su parte, postuló la existencia de procesos inflamatorios previos por los cuales se reclutan células linfoides en el parénquima renal.¹⁰
El LRP suele afectar a adultos con una media de edad de 60 años, con ligero predominio en varones, aunque también se ha descrito en niños.¹¹ Con frecuencia son unilaterales, en tanto que los bilaterales son muy raros.¹²
La clínica es similar a la del resto de los tumores renales; el dolor es el síntoma más frecuente. Puede presentarse con proteinuria, síndrome nefrótico o con insuficiencia renal aguda rápidamente progresiva, con oliguria o anuria cuando afecta ambos riñones.^2,5 En todos los casos publicados, la afectación renal es de dos tipos: intersticial intraglomerular o ambas. En la infiltración intersticial es más frecuente la insuficiencia renal aguda, mientras que en la infiltración intraglomerular son más frecuentes la proteinuria, la hematuria y raramente la insuficiencia renal aguda. Debe considerarse siempre el diagnóstico de LRP ante masas renales atípicas o ante síntomas renales inexplicables.^13-16
Los estudios por imágenes pueden orientar el diagnóstico. En la ecografía aparecen masas hipoecoicas homogéneas, aunque la prueba de imagen de elección en el LRP es la TAC, donde suelen aparecer típicamente como masas hipovasculares que demuestran un realce mínimo tras la administración del material de contraste, con una atenuación homogénea a diferencia de la heterogeneidad del carcinoma de células renales (CCR).¹⁷ Otros patrones, más infrecuentes, característicos del LRP, son el aumento del tamaño renal, la infiltración directa del seno e hilio renales por una masa de gran tamaño o la infiltración renal difusa con extensión a retroperitoneo. La presencia de calcificaciones, trombos venosos o el efecto masa sobre vasos renales y sistema pielocalicial son signos indirectos más característicos del CCR, cuya ausencia, combinada con el resto de los hallazgos, inclinaría más la balanza hacia el diagnóstico de LRP. En algunos casos se ha utilizado la RMN para caracterizar masas renales complejas. Hipointensos con respecto a la corteza renal en T1, ligeramente hipointensos o isointensos en T2 y un menor realce en la fase temprana tras administración de galodinio son características diferenciales del linfoma renal con respecto al CCR. En cualquier caso, el diagnóstico de certeza es anatomopatológico y debe realizarse mediante punción-biopsia. La sensibilidad y la especificidad de la biopsia renal están en torno al 70% y 95%, respectivamente, con una precisión del 90%.¹⁸ Aunque lo cierto es que en la mayoría de los casos el diagnóstico se establece tras la nefrectomía, en el estudio de la pieza quirúrgica, ya que en numerosas ocasiones este tipo de linfoma se presenta como una masa renal con imágenes con características parecidas a las del CCR.¹² La gammagrafía ósea y la biopsia de médula ósea completan el estudio para excluir diseminación extrarrenal.
La mayoría corresponde a linfomas no Hodgkin de células B, aunque se han descrito otros tipos de linfomas.^7,19 Dentro del linfoma B difuso de células grandes se describe el linfoma B de células grandes intravascular (IVLBCL [intravascular large B-cell lymphoma]), una enfermedad rara que se caracteriza por la proliferación intravascular de las células linfomatosas dentro de la luz de los pequeños vasos. Un hallazgo patológico, frecuentemente descrito en un gran número de pacientes diagnosticados con LRP, es la existencia de células neoplásicas que ocupan el interior de los capilares glomerulares. Generalmente, el IVLBCL tiene un pronóstico nefasto; sin embargo, se ha observado que los pacientes con esta enfermedad limitada únicamente al riñón han respondido satisfactoriamente a los –cada vez más frecuentemente utilizados– protocolos de CHOP más rituximab.²⁰ Ante estos hallazgos, algunos especialistas hematólogos y anatomopatólogos ven conveniente hablar ya del IVLBCL renal como una variante de mejor pronóstico del IVLBCL clásico sistémico.^21,22 Es cierto que se han descrito otros casos de LRP con otras variantes histológicas (MALT [mucosa-associated lymphoid tissue], linfoma folicular) aunque son una verdadera minoría y no pueden establecerse relaciones pronósticas. La idea de que puedan existir variantes histológicas de mejor pronóstico resalta la necesidad de un mayor conocimiento de la fisiopatología y la histopatología de esta enfermedad con objeto de poder optimizar las opciones terapéuticas.
Actualmente, el tratamiento de elección del LRP es la quimioterapia sistémica y, aunque para algunos autores la pauta CHOP es la de elección,⁹ como ocurre en el linfoma no Hodgkin de células B,²³ no existe una terapia estándar dado el bajo número de casos.¹⁴ En pacientes con cardiopatía se debe evitar la adriamicina, motivo por el que no se utilizó la pauta CHOP en el caso 1. Existen datos que avalan la eficacia de la pauta combinada de CHOP más rituximab frente a la pauta CHOP en linfomas difusos de células B.²⁴ En un grupo de pacientes con IVLBCL clásico, seguidos durante 2 años, se compararon ambas pautas y en el grupo de rituximab más quimioterapia se observó una tasa de supervivencia y período libre de progresión del 66% y el 56%, respectivamente, en comparación con el 46% y 27% verificado en el grupo de quimioterapia sola.²⁵ La pauta combinada aumenta el porcentaje de respuesta completa y prolonga el período libre de enfermedad y la supervivencia sin incrementar de manera significativa la tasa de efectos secundarios; los más frecuentes son la aparición de leucopenia, fiebre y escalofríos.^24,26 En la mayoría de los casos, rituximab se utiliza como complemento de otra pauta terapéutica ya establecida, aunque hay casos descritos de monoterapia con rituximab, segura y efectiva en linfoma cardíaco primario.^27,28 Todos estos datos apoyan la utilidad de añadir el rituximab a la pauta combinada.²⁹ Debido a la buena respuesta observada en los casos publicados recientemente y tras revaluar los buenos resultados obtenidos en nuestros pacientes, somos partidarios del uso de la pauta CHOP más rituximab como tratamiento de elección del LRP. La radioterapia adyuvante puede ser útil⁹ aunque en nuestra serie no fue utilizada.
El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano que se une específicamente al antígeno CD20, una proteína transmembrana de función incierta que se encuentra en los linfocitos pre-B y los linfocitos B maduros, pero no en los linfocitos pro-B ni en las células plasmáticas.³⁰ De forma característica, el CD20 se expresa en más del 95% de todos los linfomas no Hodgkin de células B y parece actuar restableciendo las funciones efectoras inmunes para mediar la lisis de células B por diversos mecanismos, como la citotoxicidad celular, la citotoxicidad mediada por complemento o la inducción de la apoptosis celular,³¹ aunque no está clara la importancia relativa de cada uno de ellos. El CD20 resulta una diana ideal para terapia monoclonal puesto que se expresa únicamente en las células B, en el exterior de éstas, y lo hace en grandes cantidades (100 000 moléculas/célula).³²
Actualmente, el uso de rituximab está ampliamente aceptado para el tratamiento de linfomas B CD20 positivos y para la artritis reumatoidea. No obstante, cada vez son más las indicaciones empíricas que se otorgan a este fármaco debido a su acción inmunomoduladora y perfil de seguridad durante su utilización. Así se ha hecho, por ejemplo, en el lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, crioglobulinemia mixta, rechazo en trasplante renal, nefropatía membranosa idiopática y en numerosas enfermedades que se relacionan con el sistema inmunitario.³³
Para explicar la base fisiopatológica que apoya el uso de rituximab en ausencia de ensayos clínicos, existe la evidencia preclínica de que los linfocitos B podrían interferir negativamente en el mecanismo de rechazo tumoral celular mediado por los linfocitos T. Brodt y col. demostraron que los ratones deplecionados de linfocitos productores de inmunoglobulinas aumentaban su inmunidad antitumoral in vivo.³⁴ Se ha comprobado, igualmente, una mayor tasa de rechazo tumoral en ratones deplecionados de células B en comparación con la tasa de rechazo en ratones control con el recuento de linfocitos B indemne. Estos hallazgos sostienen la hipótesis de un papel modulador negativo de los linfocitos B sobre los linfocitos T encargados de la respuesta celular antitumoral. Además, los estudios en pacientes con linfomas han mostrado que el tratamiento con rituximab provocó, además de una disminución de las células malignas CD20 positivas, una disminución rápida en el número de linfocitos B circulantes, sin provocar esto una toxicidad significativa. Sin embargo, las experiencias llevadas a cabo en sujetos con tumores, en las que se ha intentado evaluar la respuesta celular y humoral del organismo al tratamiento con rituximab, no han podido corroborar este hipotético mecanismo de acción. Salvo por la rápida disminución de células B circulantes, la ausencia de cambios evidentes en los distintos parámetros humorales y celulares utilizados sugiere una depleción incompleta de todas las subpoblaciones de células B. Quizá la potenciación de la inmunidad tumoral observada en los ensayos en ratones pudiera estar mediada por alguna característica o subpoblación de estirpe B que posteriormente es alterada por rituximab.³⁵
Parece claro que rituximab puede llevar a una disminución en el número de anticuerpos patógenos y asociar una mejora de los síntomas, como se ha observado en la artritis reumatoidea, en el trasplante renal o en el lupus.³⁶ Por otro lado, su rápido efecto beneficioso en el rechazo agudo del trasplante renal hace pensar que exista un mecanismo inicial distinto a la mera reducción en la producción de anticuerpos.³⁷ En una extensa revisión sobre los usos de rituximab en patologías no hematológicas, Mc Donald y col. postulan que, probablemente, el mecanismo de acción de rituximab varíe bastante de unos sujetos a otros y de una enfermedad a otra, y proponen que su mecanismo de acción no sea únicamente sobre los linfocitos B, sino que a través de su acción sobre éstos podría modular indirectamente los linfocitos T y desencadenar respuestas variadas entre los distintos sujetos y las diferentes enfermedades.³⁶
Aunque todavía existen dudas sobre los efectos a largo plazo de la depleción de células B y la hipogammaglobulinemia asociada con ciclos repetidos, los efectos adversos más graves de rituximab son bastante infrecuentes en general e incluyen reacción grave tras la infusión, reacción mucocutánea grave, neutropenia, trombocitopenia, leucoencefalopatía multifocal progresiva. La hipogammaglobulinemia es muy variable, aunque en pacientes trasplantados e inmunodeprimidos es más acusada. Lo cierto es que el perfil de seguridad de rituximab a largo plazo, fuera de las indicaciones oficiales, es aún incierto.^33,36
A nuestro entender, nuestros 2 casos son los únicos descritos en la literatura que valoran una respuesta completa más a largo plazo, aunque en el caso 2 fue necesaria una radiocirugía de rescate. Por tanto, a pesar de que no existe una terapia estándar debido a la escasa incidencia del LRP, pensamos que el tratamiento de elección debe ser la pauta combinada CHOP más rituximab, dados los buenos resultados publicados recientemente.^{21,22,29,38,39}
El pronóstico del LRP es muy adverso, tiene alta agresividad y una rápida diseminación sistémica. La mortalidad al año es del 75%,⁶ aunque en nuestra casuística no ha sido así, por lo que pensamos que se podría mejorar con un diagnóstico precoz y tratamiento con quimioterapia sistémica combinada con rituximab,³⁹ así como con un seguimiento muy estricto de la enfermedad para tratar de manera precoz las posibles recidivas, tal y como sucedió en nuestro segundo caso.

Conclusión
El LRP representa una enfermedad muy rara, de etiología y fisiopatología controvertidas. Aunque el pronóstico es muy adverso, los buenos resultados obtenidos recientemente con el tratamiento con la pauta combinada de CHOP más rituximab hacen posible que mejore la supervivencia de estos pacientes.

Enviar correspondencia a:
Fernando Vazquez Alonso, Hospital Universitario Virgen de las Nieves Servicio de Urología, 18014, Granada, España,
e-mail: fernando.vazquez.alonso.sspa@juntadeandalucia.es

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