Introducción y objetivos

La tos crónica inespecífica se define por la presencia de tos persistente sin una etiología respiratoria detectable, luego de haber descartado causas conocidas. Su prevalencia global está estimada en 9.6% y afecta significativamente la calidad de vida de los pacientes.

El Consenso de Montreal ha reconocido que esta entidad clínica puede ser una manifestación extraesofágica de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (RGE); los estudios epidemiológicos han señalado que el RGE es la causa subyacente en el 10% al 41% de los pacientes con tos crónica; es una de las 3 causas principales, junto con el asma y con el síndrome de secreción posnasal.

En vista de la asociación entre la tos crónica y el RGE, los antiácidos han sido propuestos como una alternativa terapéutica, pero las investigaciones realizadas sobre su eficacia no han sido concluyentes. En este contexto, el objetivo de los autores de esta revisión sistemática y metanálisis fue evaluar los efectos clínicos y los efectos sobre la calidad de vida de los antiácidos en adultos con tos crónica, sobre la base de datos extraídos de estudios controlados y aleatorizados (ECA).

Métodos

Esta revisión sistemática y metanálisis fueron realizados de acuerdo con las recomendaciones PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) de 2020. El protocolo del estudio fue registrado en la base de datos PROSPERO. Fueron utilizados los criterios PICO (Population, Intervention, Comparator, Outcome) para definir la elegibilidad de los estudios. La población estuvo compuesta por adultos con diagnóstico de tos crónica inespecífica. La intervención consistió en el uso de antiácidos (IBP: inhibidores de la bomba de protones) y el comparador fue un grupo con un placebo. Los criterios de valoración fueron el impacto del tratamiento sobre la gravedad de la tos y sobre la calidad de vida.

Solo fueron incluidos ECA, identificados en las bases de datos MEDLINE, Embase y Cochrane CENTRAL, hasta noviembre de 2022. El proceso de selección fue realizado por 2 revisores independientes. Se utilizó el coeficiente kappa para evaluar la concordancia interobservador. El riesgo de sesgos fue estimado con la herramienta RoB2 y caracterizado como bajo, moderado o alto. El abordaje GRADE fue usado para evaluar la calidad de la evidencia de los resultados.

Para medir el tamaño del efecto fue utilizada la diferencia de medias estandarizadas (DME) con intervalos de confianza del 95% (IC95%). La desviación estándar (DS) y el error estándar de la media (ESM) fueron usados para los cálculos. Dado que era previsible un alto grado de heterogeneidad entre los estudios, fue utilizado un modelo de efectos aleatorios para agrupar los tamaños de los efectos. El método de ponderación de la varianza inversa fue utilizado para agrupar las DME. Para estimar la varianza de heterogeneidad tau al cuadrado se aplicó el estimador de verosimilitud restringida, con el método de perfil Q para el intervalo de confianza. Evaluaciones adicionales de heterogeneidad fueron hechas con la prueba Q de Cochrane y con la estadística I². La significación estadística fue fijada en p < 0.05.

Resultados

Fueron identificados inicialmente 1804 publicaciones; después de aplicados los criterios de inclusión y de exclusión, 11 artículos fueron finalmente incluidos en el análisis, con un total de 612 pacientes con tos crónica inespecífica o con reflujo faringolaríngeo.

Todos los estudios incluidos fueron ECA con doble enmascaramiento; 4 estudios provenían de América del Norte, 4 de Europa, 2 de Asia y uno de Australia. Todos los estudios utilizaron IBP en diversos esquemas terapéuticos.

Nueve estudios reportaron datos sobre la gravedad de la tos (351 pacientes). El análisis del cambio global en la gravedad de la tos mostró una DME de 0.33 (IC95%: 0.05 a 0.61) en favor de los IBP. En el subgrupo de pacientes que presentaban solamente tos persistente (n = 130), la DME fue 0.37 (IC95%: -0.50 a 1.24); en el subgrupo de pacientes con reflujo faringolaríngeo (n = 220), la DME fue 0.31 (IC95%: -0.02 a 0.64), sin diferencia estadísticamente significativa entre los subgrupos. El análisis de los cambios en la gravedad de la tos en el subgrupo de pacientes con pHmetría anormal (n = 67) mostró una DME de 0.49 (IC95%: -0.41 a 1.39).

El análisis de dependencia temporal encontró que la duración prolongada de los tratamientos no se asoció con mejoría sintomática más marcada. El impacto del tratamiento sobre la calidad de vida (en comparación con el grupo placebo) mostró una DME de 0.39 (IC95%: -0.51 a 1.29).

Para evaluar la fortaleza de las conclusiones fueron realizados análisis de sensibilidad. Se halló que un estudio tenía impacto considerable en la estimación del efecto global; la omisión de este estudio modificó la DME de 0.33 (IC95%: 0.05 a 0.61) a 0.24 (IC95%: -0.05 a 0.54). El análisis del impacto de los cambios en la gravedad de la tos sobre la calidad de vida mostró alta heterogeneidad.

Tres estudios fueron considerados como de bajo riesgo de sesgos y uno como de alto riesgo. El nivel global de evidencia fue considerado bajo con respecto a la gravedad de la tos y muy bajo con respecto al impacto sobre la calidad de vida.

Discusión y conclusiones

La tos crónica inespecífica, con frecuencia una manifestación atípica del RGE, es una entidad clínica que presenta importantes desafíos terapéuticos. Los antiácidos han sido propuestos como una estrategia terapéutica potencialmente efectiva, pero los estudios clínicos han dado resultados no concluyentes.

En el contexto de la relación causal entre el RGE y las manifestaciones extraesofágicas han sido propuestos 2 mecanismos fisiopatológicos: la teoría refleja y la teoría del reflujo. En esta última, la hipótesis es que el contenido gástrico alcanza la vía aérea durante los episodios de reflujo, lo que induce microaspiraciones y manifestaciones respiratorias por estimulación directa.

Sobre la base de los resultados combinados de 11 ECA incluidos en este metanálisis, los autores concluyen que los IBP disminuyen ligeramente la gravedad de la tos y que aún este efecto modesto se reduce en el análisis de sensibilidad con la omisión de los datos de un solo estudio. El efecto de los IBP sobre la tos fue observado tanto en pacientes con tos crónica como en aquellos con reflujo faringolaríngeo. La mejoría de la tos fue superior en los pacientes con pHmetría anormal. Los resultados no alcanzaron significación estadística.

Por otro lado, los resultados no indicaron diferencia de efecto en relación con la duración del tratamiento antiácido. Las guías de prácticas clínicas recomiendan IBP por un período de hasta 12 semanas para los pacientes con síntomas extraesofágicos de RGE. Los pacientes en tratamiento con antiácidos pueden seguir presentando síntomas extraesofágicos después de la supresión de la secreción ácida, debido a la persistencia del reflujo no ácido. Los antiácidos elevan el pH del contenido gástrico, pero no impiden su reflujo.

Los IBP son en general considerados como medicamentos seguros. Sin embargo, se han reportado posibles efectos adversos con el uso prolongado, como el riesgo aumentado de neumonía por gérmenes de la comunidad.

Los autores mencionan como fortaleza de este estudio la evaluación integral enfocada en el impacto del tratamiento sobre la gravedad de la tos y sobre la calidad de vida. También consideran una fortaleza del metanálisis la homogeneidad de los estudios incluidos.

En cuanto a las limitaciones del estudio, los autores mencionan: (i) pequeño número de pacientes; (ii) necesidad de combinar los resultados sin tener en cuenta las dosis, la frecuencia de administración ni la duración del tratamiento; y (ii) utilización de diferentes escalas y cuestionarios (algunos no validados) para la medición subjetiva de las variables de interés.

Los IBP podrían tener un papel beneficioso en el tratamiento de la tos crónica inespecífica en pacientes en quienes se ha excluido otra etiología. Si no se registra respuesta inicial al tratamiento con IBP, es improbable que la prolongación del tratamiento se acompañe de efectos beneficiosos. Se desconoce si otros nuevos antiácidos potentes, como los bloqueadores competitivos de los canales de potasio, tienen efectos terapéuticos en el contexto de la tos crónica inespecífica.

En conclusión, los IBP pueden mejorar levemente la gravedad de la tos en algunos pacientes con tos crónica inespecífica, especialmente en aquellos cuadros clínicos relacionados con RGE. La prolongación del tratamiento no se asocia con mayor grado de mejoría de la gravedad de la tos.