Introducción y objetivos

El cannabis es una de las drogas psicoactivas más utilizadas en el mundo, y existe un número creciente de países que han avanzado en la legalización de su producción y de su consumo, tanto con fines médicos como recreativos. Sin embargo, se reconoce que el uso de cannabis puede conducir a adicción y al trastorno por consumo de cannabis (TCC).

El TCC es frecuente en individuos con trastornos afectivos, en quienes está asociado con mayor gravedad de los síntomas, con tendencias suicidas y con aumento de la mortalidad. La asociación entre el TCC y el mayor riesgo de trastornos psiquiátricos está discutida, y los estudios controlados no han sido concluyentes; aun así, la evidencia epidemiológica disponible apoya una relación de causa-efecto entre el uso de cannabis y las psicosis. La evidencia es mayor con las formas de cannabis con alto contenido del principio activo. Es probable que la evidencia sea más fuerte para el uso de cannabis y el riesgo de esquizofrenia que para otros trastornos afectivos, como depresión, trastorno bipolar y síntomas maníacos. Algunos expertos creen que es posible que la influencia del cannabis sea principalmente importante en las psicosis (esquizofrenia) y en los subtipos psicóticos de otros trastornos de la afectividad.

El objetivo de este estudio fue analizar si el TCC se asocia con el diagnóstico posterior de depresión unipolar y de trastorno bipolar, tanto en sus subtipos no psicóticos como en los psicóticos.

Pacientes y métodos

Se trató de un estudio de cohorte prospectiva, basado en datos extraídos de un sistema de registro sanitario en Dinamarca, que aporta datos demográficos, clínicos y terapéuticos. Fueron incluidos individuos mayores de 16 años, residentes en Dinamarca entre 1995 y 2021. El estudio fue aprobado por un organismo nacional danés para protección de datos médicos y siguió las recomendaciones STROBE (Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology).

El diagnóstico de TCC fue hecho de acuerdo con los criterios ICD-8 e ICD-10. Se reunieron también datos sobre el uso problemático de alcohol y sobre el abuso de sustancias. Los trastornos psiquiátricos de interés fueron la depresión unipolar, la depresión unipolar psicótica, la depresión unipolar no psicótica, el trastorno bipolar, el trastorno bipolar psicótico y el trastorno bipolar no psicótico.

Las probabilidades acumuladas de trastornos afectivos fueron estimadas mediante curvas de Kaplan-Meier. Se utilizó regresión proporcional de Cox para estimar los cocientes de riesgo instantáneo (HR), con error estándar (SE) y con intervalo de confianza del 95% (IC95%). Los HR fueron comparados entre los individuos con TCC y sin él. La censura estadística se produjo por aparición de un trastorno afectivo, por el desarrollo de esquizofrenia, por muerte, por emigración o por haber alcanzado la fecha límite (3 de mayo de 2022). La presencia de consumo problemático de alcohol o de abuso de drogas fueron covariables para el modelo.

Se llevaron a cabo 2 análisis de sensibilidad para detectar potenciales factores de confusión. Una p < 0.05 en pruebas bilaterales fue considerada estadísticamente significativas.

Resultados

Una cohorte de 6 651 765 individuos (50.3% mujeres; 49.7% hombres) fueron incluidos y seguidos por un total de 119 526 786 personas/años. El 0.9% de la población estudiada (60 696 individuos) recibió un diagnóstico de TCC y 260 746 individuos (3.9%) desarrollaron un trastorno afectivo. No se halló interacción entre sexo y TCC para ningún tipo de depresión unipolar. El 40.7% de los individuos con TCC tuvieron un diagnóstico de depresión unipolar; en la mayoría de ellos (96.1%) se trató de depresión unipolar no psicótica.

Luego de ajustar por diversas covariables, los datos indicaron que los individuos con TCC tuvieron mayor riesgo de depresión unipolar de cualquier tipo (HR = 1.84; IC95%: 1.78 a 1.90) en comparación con los individuos sin TCC. Los riesgos elevados fueron hallados también con respecto a la depresión psicótica (HR = 1.97; IC95%: 1.73 a 2.25) y a la depresión no psicótica (HR = 1.83; IC95%: 1.77 a 1.89), sin diferencias estadísticamente significativas entre ellos. El mayor riesgo de depresión unipolar para las personas con TCC se encontró en los primeros 6 meses del diagnóstico (HR = 6.84; IC95%: 6.34 a 7.38), aunque el riesgo permaneció significativamente elevado a los 10 años del diagnóstico inicial. Después del análisis de sensibilidad, con ajuste por otros cuadros psiquiátricos previos al diagnóstico de TCC, los HR permanecieron elevados, aunque fueron de menor magnitud.

Con respecto al trastorno bipolar, el estudio halló una interacción entre sexo y TCC para todos los subtipos (p = 0.03) y para el trastorno bipolar no psicótico (p = 0.01), pero no para el trastorno bipolar psicótico (p = 0.51). El 14.1% de los individuos con TCC recibió un diagnóstico de trastorno bipolar (90.2% subtipo no psicótico; 9.8% subtipo psicótico). El TCC estuvo asociado con mayor riesgo de ambos subtipos de trastorno bipolar en los hombres (HR = 2.96; IC95%: 2.73 a 3.21) y en las mujeres (HR = 2.54; IC95%: 2.31 a 2.80). El TCC se asoció con trastorno bipolar psicótico (ambos sexos: HR = 4.05; IC95%: 3.52 a 4.65) y con trastorno bipolar no psicótico (hombres: HR = 2.96; IC95%: 2.73 a 3.21; mujeres: HR = 2.60; IC95%: 2.36 a 2.85). El uso de cannabis estuvo asociado con mayor riesgo para el subtipo psicótico de trastorno bipolar que para el subtipo no psicótico.

El mayor riesgo de trastorno bipolar en los individuos con TCC fue hallado en los primeros 6 meses del diagnóstico (HR = 16.45; IC95%: 13.97 a 19.38), pero el riesgo permaneció elevado a los 10 años o más. Después del análisis de sensibilidad, con ajuste por otros cuadros psiquiátricos previos al diagnóstico de TCC, los HR permanecieron elevados, aunque fueron de menor magnitud.

Discusión y conclusiones

Este estudio longitudinal de cohorte de alcance nacional realizado en Dinamarca halló que el TCC estuvo asociado con un riesgo aumentado de depresión unipolar y de trastorno bipolar, luego de ajustar por los factores de confusión relevantes. El exceso de riesgo fue máximo en los primeros meses del diagnóstico de TCC, pero permaneció elevado a los 5 años y a los 10 años del diagnóstico inicial.

Los hallazgos confirman los resultados de investigaciones epidemiológicas previas que mostraron asociación entre el consumo de cannabis y trastornos afectivos, aunque el grado de evidencia fue variable en distintos estudios. En el presente estudio se observó que la asociación fue significativa para el trastorno bipolar y para la depresión unipolar, aunque el riesgo fue nominalmente mayor para el primero. Las distintas fuentes de información sobre el consumo de cannabis (autorreportes frente a registros sanitarios) pueden explicar algunas de estas diferencias. En este estudio, el riesgo permaneció aun después de ajustar por la presencia de trastornos psiquiátricos previos al diagnóstico de TCC, excepto para la depresión unipolar psicótica.

Los hallazgos llevan a los autores a sostener la noción de que el uso de cannabis es un factor independiente de riesgo para la depresión unipolar y para el trastorno bipolar, como ya se ha demostrado que lo es para la esquizofrenia. Se especula que el delta-9-tetrahidrocannabinol, la principal sustancia psicoactiva del cannabis, actúa sobre los receptores cannabinoides CB1 y altera la función moduladora dopaminérgica del estriado. El sistema dopaminérgico está estrechamente vinculado con los procesos neurocognitivos relevantes para los trastornos afectivos, como el mecanismo de recompensa.

Si bien los hallazgos pueden indicar la importancia de reducir el consumo de cannabis con intervenciones sanitarias, no existe evidencia consistente que indique que la disminución del consumo reduzca el riesgo de trastornos afectivos.

Los autores mencionan como fortalezas del estudio el gran tamaño muestral y la recolección prospectiva y homogénea de los datos. Señalan también algunas limitaciones: (i) valor predictivo negativo subóptimo de la ausencia de registro del consumo de cannabis; (ii) los individuos con depresión leve y moderada pueden no llegar a las instituciones de salud; (iii) posible presencia de sesgo de detección (mayor atención clínica ante un diagnóstico de TCC).

En conclusión, los resultados sugieren que el uso de cannabis está asociado con un riesgo aumentado de desarrollar depresión unipolar y trastorno bipolar no psicótico.