Introducción

En todo el mundo, el tromboembolismo venoso (TEV), que incluye la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP), es la tercera causa más común de mortalidad, con una incidencia estimada de alrededor de 1 a 2 por cada 1000 personas por año. En comparación con los antagonistas de la vitamina K o las heparinas, los anticoagulantes orales directos (ACOD) representan una opción de tratamiento más conveniente y en general más segura para la prevención o el tratamiento del TEV. De hecho, en la actualidad, los ACOD representan el tratamiento estándar para la anticoagulación a largo plazo y constituyen un pilar esencial para la profilaxis secundaria del TEV. Hasta la fecha, solo el apixabán y el rivaroxabán están aprobados para uso clínico en profilaxis secundaria a dosis baja. El ensayo AMPLIFY-EXT motivó la aprobación del apixabán de baja intensidad por la FDA, para tratamientos prolongados. En el ensayo EINSTEIN-CHOICE se evaluaron los efectos de rivaroxabán una vez al día (en dosis de 20 mg o 10 mg) frente a dosis de 100 mg de aspirina para el tratamiento prolongado del TEV. El riesgo de un evento recurrente fue significativamente menor con rivaroxabán en dosis de 20 mg o 10 mg, respecto del uso de aspirina, sin que se incrementara de manera significativa el riesgo de hemorragia; por lo tanto, esta forma de tratamiento fue aprobada por la FDA.

En el contexto de la profilaxis secundaria, los ACOD a menudo deben administrarse de por vida; sin embargo, hay pocos datos disponibles sobre la eficacia y seguridad del tratamiento con ACOD de baja intensidad, administrados durante períodos prolongados. Por ende, el objetivo del presente estudio realizado en un único centro fue analizar los efectos de los ACOD de baja intensidad como profilaxis secundaria de TEV en pacientes no oncológicos con un alto riesgo de recurrencia de TEV, seguidos ≥ 12 meses (mediana de seguimiento de 25.4 meses).

Pacientes y métodos

Para el estudio retrospectivo, observacional, y no aleatorizado se evaluaron la eficacia y la seguridad de apixabán o rivaroxabán de baja intensidad como profilaxis secundaria prolongada del TEV. Se analizaron pacientes de ≥ 18 años, con antecedente de TVP proximal, EP o ambos, provocados o no provocados, y confirmados objetivamente. Se inició profilaxis prolongada con dosis baja de apixabán o rivaroxabán debido a que los pacientes tenían alto riesgo de recurrencia de TEV por obstrucción venosa residual, presencia de un filtro permanente en la vena cava inferior o TEV con trombofilia importante, por deficiencia de diferentes factores de la coagulación. La fase aguda del TEV se trató durante al menos 3 meses con heparina de bajo peso molecular, AVK o ACOD, según las recomendaciones vigentes en el momento del evento de TEV y el criterio del profesional. La profilaxis secundaria prolongada se inició con apixabán de baja intensidad, 2.5 mg dos veces al día, o rivaroxabán, 10 mg al día, según criterio médico. Los pacientes fueron sometidos a una evaluación clínica cada 3 a 6 meses durante el período de tratamiento. El criterio principal de valoración fue la recurrencia sintomática del TEV. El TEV recurrente incluyó el EP y la TVP mortales y no mortales. El criterio principal de seguridad fue la hemorragia mayor. El criterio secundario de seguridad fue la combinación de hemorragia mayor o hemorragia no mayor clínicamente relevante (HNMCR). Se analizó la supervivencia libre de eventos hemorrágicos o trombóticos. Las diferencias en los eventos de sangrado y trombóticos entre los grupos se evaluaron mediante regresión logística univariada. Se utilizó prueba de chi al cuadrado para variables categóricas y la prueba de la t de Student o de la U de Mann-Whitney para variables continuas. Se determinó el odds ratio (OR) para cada variable independiente con intervalo de confianza del 95% (IC 95%). Se aplicaron curvas de Kaplan-Meier y tablas de supervivencia para evaluar la diferencia en términos de supervivencia libre de eventos adversos trombóticos y hemorrágicos y se utilizaron curvas de Mantel-Cox de rango logarítmico para evaluar la significación estadística. Los valores de p de 0.05 se consideraron significativos.

Resultados

Fueron analizados 323 pacientes no oncológicos que recibían ACOD en dosis bajas y que tuvieron un seguimiento ≥ 12 meses. La mediana de edad fue de 56.5 años (rango intercuartílico [RIC]: 44.6 a 0.59), 191 (59.1%) eran hombres y 132 (40.9%) eran mujeres. Doscientos diez (65%) pacientes habían presentado TVP proximal aislada; 16 (5%) tuvieron EP aislado y 97 (30%), TVP proximal y EP. Todos los pacientes fueron considerados de alto riesgo de recurrencia de TEV y cambiaron a tratamiento extendido con ACOD de baja intensidad. Durante el tratamiento con dosis bajas, 135 pacientes (41.8%) recibieron rivaroxabán y 188 (58.2%) fueron tratados con apixabán. La mediana del tiempo de administración de ACOD en dosis bajas fue de 25.4 meses (RIC: 13.93 a 45.9).

Durante el tratamiento con dosis bajas de ACOD se observaron 12 (3.7%) eventos de recurrencia de TEV después de una mediana de tratamiento con dosis bajas de 27.68 meses (RIC: 17 a 47.3). Estos pacientes pasaron a recibir terapia con ACOD de dosis completa. La supervivencia libre de eventos trombóticos con ACOD en dosis baja fue del 99.4% al año, del 98.1% a los 2 años y del 96.9% a los 5 años. Cuatro pacientes murieron, pero ninguna muerte estuvo relacionada con el TEV. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en las tasas de recurrencia de TEV entre los grupos de rivaroxabán y apixabán (99.3% respecto de 94.1%; p = 0.176). Los pacientes con múltiples episodios de TEV presentaron un riesgo significativamente mayor de recurrencia de TEV durante el uso de ACOD de baja intensidad (p = 0.03; 11 de 12 eventos confirmados). En este subgrupo, el número promedio de trombosis previas fue de 2.3 (2 a 5), y las TEV no provocadas representaron el 64% de los episodios, mientras que el 22% fueron episodios provocados; en los casos restantes no se identificó con claridad un evento provocador. En los 11 pacientes que desarrollaron TEV con ACOD en dosis baja, los 11 (100%) eventos trombóticos estuvieron representados por TEV no provocadas.

Durante la administración de dosis baja se observó una hemorragia mayor después de 11.7 meses de tratamiento con dosis bajas de apixabán (0.3%; sangrado rectal que requirió una transfusión de sangre y suspensión de apixabán durante 5 días). En total, 21 pacientes (6.5%) tuvieron un evento hemorrágico durante la administración de dosis baja de ACOD, después de una mediana de tratamiento de 13.6 meses (RIC: 10.6 a 17.9): 1 hemorragia mayor, 8 HNMCR y 12 sangrados menores. La supervivencia libre de episodios hemorrágicos con dosis bajas de ACOD fue del 97.2% al año, del 98.1% a los 2 años y del 96.9% a los 5 años. No surgió ninguna diferencia estadísticamente significativa en la tasa de eventos hemorrágicos entre los grupos de rivaroxabán y apixabán (94.7% y 92.6%; p = 0.744). Se encontró una correlación significativa entre la terapia previa con estrógenos y progestina y la supervivencia libre de eventos de sangrado (94.5% respecto de 66.7%; p = 0.0001).

Durante el seguimiento de 20.35 meses, 33 pacientes interrumpieron la profilaxis secundaria con ACOD en dosis bajas debido a que dejaron de ser considerados con alto riesgo de recurrencia de TEV por ser sometidos a recanalización venosa completa. Ninguno de ellos presentó recurrencia de TEV después de la interrupción de la profilaxis con dosis bajas de ACOD.

Conclusión

Aunque el apixabán y el rivaroxabán en dosis bajas han sido aprobados como profilaxis secundaria del TEV, existen pocos datos acerca de su eficacia y seguridad en el contexto del tratamiento prolongado. Los resultados del presente estudio sugieren que las dosis bajas de ACOD (apixabán 2.5 mg dos veces por día o rivaroxabán, en dosis de 10 mg al día) son eficaces y seguras en la profilaxis secundaria de TEV en pacientes con alto riesgo de recurrencia; sin embargo, para pacientes que experimentaron múltiples episodios de TEV se requieren más investigaciones.

Las directrices internacionales recomiendan ampliar la anticoagulación en prevención secundaria en pacientes con alto riesgo de recurrencia de TEV; sin embargo, la selección de cuáles pacientes puede necesitar profilaxis secundaria a largo plazo es una decisión clínica compleja. Incluso así, las pautas para pacientes seleccionados para anticoagulación prolongada sugieren el uso de dosis reducidas en lugar de dosis completas de apixabán o rivaroxabán. En el presente estudio se analizaron pacientes que fueron seguidos durante una mediana de 2 años, el período más largo referido hasta ahora. No obstante, se requieren estudios adicionales para conocer la eficacia y la seguridad de esta forma de anticoagulación en pacientes con múltiples episodios de TEV, en quienes podría estar indicada la profilaxis secundaria prolongada con ACOD en dosis completa. También se necesitan más estudios prospectivos de manejo multicéntrico para identificar el mejor perfil de uso, eficacia y seguridad de los ACOD para la prevención secundaria en condiciones de la vida real en pacientes no oncológicos con alto riesgo de recurrencia de TEV.