Introducción

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) es una de las principales causas de enfermedad hepática crónica en todo el mundo. Se caracteriza por la presencia de esteatosis hepática, detectada mediante imágenes o histología, y la falta de causas secundarias de acumulación de grasa hepática, como el consumo excesivo de alcohol, el uso prolongado de medicamentos esteatogénicos y trastornos hereditarios monogénicos. Las comorbilidades metabólicas asociadas con la EHGNA incluyen la obesidad, la resistencia a la insulina, la diabetes tipo 2, dislipidemia y el síndrome metabólico. En coincidencia con la creciente carga global de obesidad, la prevalencia de EHGNA también ha aumentado de manera considerable y ahora es la tercera causa más común de carcinoma hepatocelular y la segunda causa más común de trasplante de hígado. 

La esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) es una enfermedad compleja que está modulada por numerosos mecanismos, incluidos factores metabólicos, genéticos, ambientales y microbianos intestinales. En los últimos años, se ha enfatizado la participación del eje intestino-hígado en la patogénesis de EHGNA. Estudios recientes sugieren que el síndrome del intestino permeable puede provocar una translocación portal de productos microbianos, lo que conduce a una cascada de eventos que, en última instancia, motivan fibrosis hepática, cirrosis y eventualmente CHC. Los lipopolisacáridos (LPS) y los marcadores proinflamatorios están elevados en pacientes con EHNA. Se ha descubierto que el misoprostol, un análogo sintético de la prostaglandina E1, modula el metabolismo de las citoquinas inducido por LPS, lo que lleva a una reducción de las citoquinas proinflamatorias y, al mismo tiempo, aumenta las antiinflamatorias, motivos por los cuales podría tener relevancia terapéutica en pacientes con EHNA. El objetivo del presente estudio fue evaluar el papel del misoprostol para combatir el síndrome del intestino permeable y reducir la inflamación en pacientes con EHNA.

Materiales y métodos

El ensayo controlado y aleatorizado, a doble ciego, y prospectivo de fase II se llevó a cabo en el Hospital Universitario Dr. Ziauddin, Clifton, Karachi, Pakistán, entre el 1° de julio de 2022 y el 31 de diciembre de 2022. Un total de 50 pacientes de NASH fueron asignados al azar para recibir tabletas de misoprostol de 600 µg por día en tres dosis divididas o placebo durante 2 meses. Los pacientes se sometieron a controles ambulatorios después de 1 y 2 meses de iniciado el tratamiento. Las pruebas de función hepática se repitieron en la visita de la semana 4, mientras que todas las investigaciones relevantes, incluida la elastografía transitoria, se repitieron al final de los 2 meses de tratamiento. Se tomó el consentimiento informado por escrito de todos los participantes del estudio. El criterio de valoración principal fue una mejora en las pruebas de función hepática, los niveles de interleuquina-6 (IL-6) y los niveles de endotoxinas. El principal criterio secundario de valoración fue la mejora de la resistencia a la insulina, la dislipidemia, la fibrosis hepática y la esteatosis hepática, valorada mediante un parámetro de atenuación controlada (CAP por su sigla en inglés).

Resultados 

Se analizaron 50 pacientes, de los cuales 44 (88%) eran hombres. El rango de edad fue de 25 a 64 años (media de 38.1 años). El 38% de los pacientes tenían diabetes mellitus tipo 2 concomitante, y el 64% presentaba sobrepeso u obesidad. Al final de 2 meses de tratamiento, se observó una reducción en el recuento total de leucocitos (p = 0.005), alanina aminotransferasa (ALT; p < 0.001), aspartato aminotransferasa (AST; p = 0.002) y CAP (p = 0.003) en el grupo de misoprostol, mientras que el placebo provocó una disminución en ALT (p < 0.001), AST (p = 0.018), gamma-glutamil transferasa (GGT; p = 0.003), CAP (p = 0.010) y triglicéridos (p = 0.048). No hubo disminución de la resistencia a la insulina, la fibrosis hepática (elastografía) y la dislipidemia en ambos grupos. En el grupo de misoprostol, los niveles de IL-6 y endotoxinas antes y después del tratamiento se mantuvieron estables, mientras que en el grupo de placebo se observó un aumento en los niveles de IL-6 (p = 0.049). Seis (12%) pacientes tuvieron al menos un evento adverso en el grupo de misoprostol, al igual que cinco (10%) en el grupo de placebo. El evento adverso más común en el grupo de misoprostol fue la diarrea. No se produjeron eventos que amenazaran la vida ni muertes relacionadas con el tratamiento en cada grupo.

Conclusión 

Se observó una mejora en el perfil bioquímico tanto en el grupo de misoprostol como en el grupo placebo sin ninguna diferencia estadísticamente significativa. Sin embargo, hubo una mayor mejora en la esteatosis en el grupo de misoprostol y un empeoramiento de los niveles de IL-6 en el grupo de placebo. Incluso así, se necesitan más estudios para determinar la eficacia y tolerabilidad del misoprostol para el tratamiento de pacientes con EHNA al abordar el síndrome del intestino permeable a nivel histológico y molecular.