Introducción

Los inhibidores del cotransportador 2 de glucosa y sodio (SGLT2, por su sigla en inglés) evitan la reabsorción de glucosa en los riñones, aumentan la excreción urinaria de glucosa y reducen la glucosa plasmática. En los ensayos EMPA-REG OUTCOME y CANVAS, los inhibidores de SGLT2 se asociaron con reducción significativa de los eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2. Estos beneficios fueron independientes del control glucémico. Si bien el mecanismo por el cual la inhibición de SGLT2 mejora los resultados cardiovasculares en la diabetes tipo 2 no se conoce con precisión, existe amplia evidencia en estudios preclínicos y clínicos que sugieren que la inhibición de SGLT2 se asocia con una reducción de la inflamación. Recientemente, el análisis de subgrupos del ensayo CANTOS sugiere que la terapia antiinterleuquina (IL)-1B puede reducir las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca (IC) en pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM) y niveles altos de proteína C reactiva de alta sensibilidad, lo que implica IL-1B como mediador clave en la inflamación cardíaca. Los modelos animales experimentales de diabetes tipo 2 sugieren que los inhibidores de SGLT2 aumentan la tasa de oxidación de glucosa y ácidos grasos, lo que lleva a un aumento en los niveles de cetonas circulantes, con inhibición de la activación del inflamasoma NLRP3, lo que resulta en una reducción de la producción de IL-1B en los macrófagos. En conjunto, se plantea la hipótesis de que el efecto de los inhibidores de SGLT2, en términos de las mejoras de la evolución cardiovascular, podría estar mediado por el antagonismo de la IL-1B. Sin embargo, hasta la fecha, no se han realizado ensayos aleatorios doble ciego controlados con placebo que demuestren que la inhibición de SGLT2 reduce la IL-1B sistémica en pacientes con diabetes tipo 2.

La fibrosis cardíaca afecta negativamente a la función diastólica y juega un papel importante en la patogénesis de la miocardiopatía diabética. La resonancia magnética cardíaca (RMC) que utiliza mapeo T1 es capaz de cuantificar el volumen extracelular miocárdico (VEC), un sustituto de la fibrosis, con una excelente variabilidad inter e intraobservador y, por lo tanto, podría emplearse potencialmente para investigaciones en miocardiopatía diabética. Un estudio reciente demostró que el VEC mediante mapeo T1 aumentó a medida que la duración de la diabetes aumentaba de 3 a 9 meses en conejos diabéticos, lo que coincide con los cambios en la fibrosis miocárdica verificados por patología. Además, la RMC de seguimiento permite conocer las anomalías funcionales regionales y el mapeo T2 evalúa el edema miocárdico debido a lesiones e inflamación.

Los objetivos del presente estudio a doble ciego, controlado con placebo, fueron investigar si el tratamiento con dapagliflozina durante 12 meses reduce la inflamación sistémica y miocárdica y mejora la fibrosis miocárdica en pacientes con diabetes tipo 2.

Pacientes y métodos

Este ensayo aleatorizado, doble ciego asignó a adultos con diabetes tipo 2 a placebo o 10 mg de dapagliflozina al día durante 12 meses. El estudio comenzó el 26/02/2019; la evaluación inicial de los pacientes y las visitas de seguimiento se realizaron en la Universidad de Washington. El estudio se completó el 16/11/2022. Se incluyeron pacientes de más de 18 años con antecedentes de diabetes tipo 2 de más de 5 años de evolución y niveles de hemoglobina glucosilada de entre 7% y 10%); los pacientes debían recibir medicación para el control de la glucemia: insulina, metformina o sulfonilureas. Los pacientes no tenían diagnóstico conocido de insuficiencia cardíaca (por código ICD). El ecocardiograma transtorácico no fue parte del protocolo de detección y solo un pequeño porcentaje de los sujetos del estudio se sometió a este estudio. Durante el período de inscripción se evaluó la elegibilidad de 95 pacientes, 62 pacientes fueron aleatorizados y 56 pacientes completaron el protocolo del estudio. La aleatorización se estratificó según el uso de péptido similar al glucagón y bloqueadores de los receptores de angiotensina II. Los sujetos fueron asignados al azar a 12 meses de tratamiento con 10 mg diarios de dapagliflozina o placebo. Para todos los pacientes se obtuvieron muestras de sangre y en todos se realizó RMC en el momento de la aleatorización y al final de los 12 meses. La inflamación sistémica se evaluó mediante los niveles plasmáticos de IL-1B, TNFα, IL-6 y cetonas y la respiración mitocondrial de células mononucleares periféricas, un marcador emergente de inflamación, asociado de manera inversa con la expresión cardíaca de IL-1. La tensión miocárdica global se evaluó mediante la fibrosis cardíaca con mapeo T1 para calcular la fracción de volumen extracelular (VEC); y la inflamación del tejido cardíaco se evaluó mediante mapeo T2. 

Resultados

Entre el valor inicial y el punto temporal de 12 meses, la IL-1B plasmática se redujo (- 1.8 pg/ml, p = 0.003), mientras que las cetonas aumentaron (0.26 mM, p = 0.0001) en pacientes asignados al azar a dapagliflozina. La tasa de consumo máximo de oxígeno en células mononucleares periféricas disminuyó durante el período de 12 meses en el grupo de placebo, pero no cambió en los pacientes que recibieron dapagliflozina (- 158.9 pmol/min/10⁶ células, p = 0.0497 respecto de – 5.2 pmol/min/10⁶ células, p = 0.41), un hallazgo consistente con un efecto antiinflamatorio de los inhibidores de SGLT2. La tensión miocárdica global, el VEC y el tiempo de relajación T2 no cambiaron en ningún grupo de estudio. 

Conclusión

Los resultados del presente estudio indican que el tratamiento diario durante 12 meses con dapagliflozina en pacientes con diabetes tipo 2 se asocia con reducción de los niveles de IL-1B y aumento de las cetonas plasmáticas; además, evita la disminución de la respiración máxima mitocondrial de las células mononucleares periféricas. En cambio, la fibrosis y la tensión cardíaca no mejoraron.