Introducción

Se estima que entre el 30% y el 50% de las personas mayores de 50 años sufren fracturas vertebrales vinculadas con la osteoporosis (FVO). La presencia de al menos una FVO aumenta en más de 4 veces el riesgo de nuevas FVO a los 2 años. Las fracturas vertebrales repetidas y las FVO graves con colapso vertebral pueden provocar deformidad de columna y dolor crónico; las deformidades graves de columna afectan la función gastrointestinal y respiratoria y reducen el desempeño para las actividades diarias y la calidad de vida. El retraso de la unión ósea en el sitio de la fractura puede generar pseudoartrosis y dolor persistente. Los trastornos neurológicos, como la mielopatía tardía, secundarios a la unión tardía pueden requerir cirugía. Por lo tanto, los pacientes con FVO deben recibir tratamiento de forma temprana con el objetivo de reducir el riesgo de colapso vertebral, facilitar la unión ósea temprana, prevenir la pseudoartrosis y disminuir la incidencia de nuevas FVO. Las directrices vigentes avalan cada vez más el uso de agentes anabólicos que promueven la formación ósea como tratamiento de primera línea en pacientes con alto riesgo de FVO recurrentes. Los agentes anabólicos reducen el riesgo de fracturas rápidamente, en especial en el transcurso del primer año que sigue a la fractura, y mejoran significativamente la evolución clínica. Los agentes anabólicos más utilizados actualmente son la teriparatida y el romosozumab. La teriparatida es eficaz para disminuir la incidencia de nuevas FVO en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis grave; este fármaco promueve preferentemente la diferenciación de los preosteoblastos en osteoblastos, estimula la formación de hueso nuevo y disminuye la apoptosis de los osteoblastos. En ensayos clínicos previos, el romosozumab disminuyó de manera rápida y significativa la incidencia de nuevos FVO, y aumentó la densidad mineral ósea (DMO), en comparación con el grupo control. El romosozumab, un anticuerpo monoclonal antiesclerostina, mejora la formación e inhibe la resorción ósea al bloquear las vías de la esclerostina, una molécula derivada de los osteocitos y codificada por el gen SOST, que regula el recambio óseo al inhibir la osteoblastogénesis y la formación ósea, mediante la inhibición de las vías de señalización de Wnt, con un papel crucial en la formación y morfogénesis ósea. Los bisfosfonatos (BP) son agentes que inhiben la resorción ósea mediada por los osteoclastos; estos fármacos siguen siendo ampliamente utilizados como una de las opciones preferidas para el tratamiento de la osteoporosis. Sin embargo, estudios comparativos directos recientes mostraron la superioridad de los agentes anabólicos, en términos de la reducción del riesgo de fracturas. Asimismo, algunos metanálisis han demostrado la superioridad de los agentes anabólicos para la reducción de nuevas FVO, en comparación con los BP, en pacientes con osteoporosis posmenopáusica, y algunas guías nuevas recomiendan tratamiento inicial con agentes anabólicos en pacientes con riesgo inminente o muy alto de fracturas. Sin embargo, aún no se dispone de metanálisis de estudios controlados y aleatorizados (ECA) que compararon la eficacia clínica de los agentes anabólicos y los BP para reducir la incidencia de nuevas FVO en pacientes con antecedente de estas fracturas. Por lo tanto, el objetivo de la presente revisión sistemática y metanálisis de ECA fue determinar si los agentes anabólicos son superiores a los BP para prevenir nuevas FVO y promover la curación de las FVO en pacientes con antecedente de FVO.

Métodos

El metanálisis se realizó de acuerdo con las recomendaciones del Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions y se siguieron las pautas Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). Los artículos se identificaron mediante búsqueda sistemática en las principales bases de datos electrónicas (PubMed, Embase y la Cochrane Library); se identificaron los estudios relevantes publicados en inglés hasta diciembre de 2022. El objetivo fue analizar ECA en los cuales se compararon los efectos de los agentes anabólicos y los BP sobre la incidencia de nuevas FVO o la curación de fracturas de FVO en pacientes con osteoporosis y riesgo alto o muy alto de nuevas fracturas. Solo se incluyeron ECA realizados con participantes con riesgo alto o muy alto de fracturas por osteoporosis, tratados con teriparatida o romosozumab, respecto de BP; los estudios debían aportar información para ? 1 de los siguientes resultados: incidencia de nuevas FVO o curación de la FVO. Las pautas de la Asociación Estadounidense de Endocrinología Clínica (AACE) de 2020 definen la osteoporosis con alto riesgo de fractura en presencia de cualquiera de los siguientes criterios: puntuación T de DMO ? -2.5 en columna lumbar, cuello femoral, fémur proximal total o 1/3 del radio; antecedente de fracturas por fragilidad de columna o cadera (independientemente de la DMO); puntuación T de DMO de entre -1 a -2.5 y fracturas por fragilidad en húmero proximal, pelvis o antebrazo distal; o puntuación T de DMO de -1 a -2.5 con alta probabilidad de fracturas (FRAX®) según los umbrales específicos para cada país. También se consideran pacientes de riesgo alto o muy alto a aquellos que presentaron una fractura en los últimos 12 meses, los que sufrieron una fractura mientras recibían terapia aprobada para la osteoporosis, los que tuvieron fracturas por el uso de medicamentos que causan daño esquelético, los que presentaron fracturas múltiples, los que tuvieron una puntuación T de DMO muy baja y los pacientes con alto riesgo de caídas, entre otros. Se tuvieron en cuenta las características de cada estudio, el número de participantes, las intervenciones, las comparaciones y los resultados. Los criterios principales de valoración de los estudios debían ser las nuevas FVO y la consolidación de las FVO. El riesgo de sesgo se determinó con la herramienta Cochrane (ROB-2). El sesgo de publicación se analizó con gráficos en embudo. Se estimaron los riesgos relativos (RR) con intervalos de confianza (IC) del 95%; los valores de p < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos. Se aplicó un modelo de efectos fijos; la heterogeneidad entre los estudios se evaluó con el estadístico I2 (un valor > 50% indica heterogeneidad significativa). El riesgo de sesgo se analizó con el método Cochrane, en tanto que la certeza de la evidencia se evaluó con el sistema Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) y el GRADEpro/GDT (Guideline Development Tool).

Para abordar la imprecisión se calculó el tamaño óptimo de información (Optimal Information Size [OIS]), es decir, el tamaño mínimo de muestra requerido en un estudio único y con potencia adecuada para evaluar los efectos de la intervención en la población general.

Resultados

Se identificaron 518 estudios (204 de PubMed, 224 de Embase y 90 de la Cochrane Library), 6 de los cuales, con 3642 y 3655 pacientes con osteoporosis con alto riesgo de fractura tratados con agentes anabólicos y BP, respectivamente, fueron aptos para la presente revisión. Entre los ECA incluidos, 4 de ellos compararon los efectos de los agentes anabólicos (3 de teriparatida y 1 de romosozumab) con BP (2 con alendronato y 2 con risedronato) en términos de la incidencia de nuevas FVO. Los otros 2 ECA compararon los efectos sobre la curación de FVO entre teriparatida y alendronato. En total, 3 ECA tuvieron riesgo bajo de sesgo, mientras que 2 ECA se consideraron con alto riesgo de sesgo. No se encontraron indicios que sugirieran sesgo de publicación.

Resultados de eficacia

Incidencia de nuevas FVO. La incidencia de nuevas FVO en los pacientes con fractura vertebral o de cadera por osteoporosis se analizó en 4 ECA que incluyeron 3575 y 3583 pacientes tratados con agentes anabólicos (3 con teriparatida y 1 con romosozumab) y BP (2 con alendronato y 2 con risedronato), respectivamente. Hubo una disminución significativa en la incidencia de nuevas FVO (RR de 0.59; IC 95%: 0.49 a 0.72; p < 0.00001; I2 = 0%). En 3 ECA que incluyeron 1529 pacientes que recibieron teriparatida y 1526 pacientes tratados con teriparatida y BP (1 con alendronato y 2 con risedronato), respectivamente; la teriparatida también se asoció con una disminución significativa en la incidencia de nuevas FVO en comparación con los BP (RR de 0.56; IC 95%: 0.44 a 0,72; p < 0.00001; I2 = 3%). En el análisis con romosozumab únicamente, en un ECA con 2046 pacientes tratados con romosozumab y 2047 sujetos que recibieron alendronato, se observó una disminución significativa en la incidencia de nuevas FVO en comparación con alendronato (RR de 0.65; IC 95%: 0.46 a 0.90; p = 0.01).

La incidencia de nuevas FVO en los pacientes con solo FVO prevalentes se analizó a partir de los datos de 3 ECA que incluyeron 3009 y 3004 pacientes tratados con agentes anabólicos (2 con teriparatida y 1 con romosozumab) y BP (1 con alendronato y 2 con risedronato), respectivamente. Se registró una disminución significativa en la incidencia de nuevas FVO (RR de 0.57; IC 95%: 0.45 a 0.71; p < 0.00001; I2 = 0%; evidencia de certeza alta). El análisis con solo teriparatida se realizó con 2 ECA que incluyeron 1040 pacientes que recibieron teriparatida y 1030 pacientes tratados con teriparatida y BP (2 con risedronato), respectivamente. La teriparatida se asoció con una disminución significativa en la incidencia de nuevas FVO en comparación con los BP (RR de 0.5; IC 95%: 0.37 a 0.68; p < 0.0001; I2 = 0%; evidencia de certeza alta). En el análisis con romosozumab (1 ECA) que incluyó 1969 pacientes tratados con romosozumab y 1964 sujetos que recibieron alendronato se comprobó una disminución significativa en la incidencia de nuevas FVO, en comparación con alendronato (RR de 0.65; IC 95%: 0.46 a 0.90; p = 0.01).

Curación de las FVO

Los datos para este análisis se tomaron de 2 ECA que incluyeron 67 y 72 pacientes con teriparatida y alendronato, respectivamente. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la curación de las FVO entre teriparatida y alendronato (RR de 1.23; IC 95%: 0.95 a 1.60; p = 0.12; I2 = 35%; evidencia de certeza baja).

Evaluación de la certeza de la evidencia - GRADE

Para la valoración de la incidencia de nuevas FVO, en los análisis GRADEpro/GDT se consideró el tipo de fractura osteoporótica prevalente y el uso de medicación. Hubo evidencia de alta calidad para los agentes anabólicos (teriparatida y romosozumab) independientemente del tipo de fractura osteoporótica prevalente. Los OIS en cada análisis fueron aproximadamente de 1004 y 978, respectivamente. De manera similar, la calidad de la evidencia entre teriparatida y BP también fue alta, de manera independiente del tipo de fractura osteoporótica prevalente, con OIS de aproximadamente 525 y 421 en cada análisis. Sin embargo, al evaluar la calidad de la evidencia para la curación de la FVO entre teriparatida y alendronato, la evaluación resultó en evidencia de baja calidad, en relación principalmente con el número limitado de participantes (214 de OIS) y la heterogeneidad de los IC entre los ECA incluidos. No se realizó valoración de la certeza de la evidencia mediante GRADE para los análisis de subgrupos que incluyeron solo un ECA.

Conclusión

Para la presente revisión sistemática con metanálisis se incluyeron 6 ECA que reclutaron participantes con osteoporosis y riesgo alto o muy alto de fractura (antecedentes de fractura vertebral o de cadera por osteoporosis) o FVO reciente. Los hallazgos indican que en pacientes con FVO, los agentes anabólicos son superiores a los BP para prevenir nuevas FVO, pero sin diferencias significativas para la curación de la FVO. Sin embargo, debido al número reducido de ECA se requieren estudios adicionales a gran escala para establecer conclusiones definitivas.