En los Estados Unidos, el tratamiento con sacubitrilo/valsartán (S/V), un inhibidor del receptor de angiotensina-neprilisina, se utiliza en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) crónica sintomática. Los beneficios son incluso más pronunciados en sujetos con fracción de eyección (FE) del ventrículo izquierdo (VI) por debajo de lo normal. Sin embargo, se dispone de muy poca evidencia para la seguridad y la eficacia de S/V en pacientes con IC aguda descompensada o poco después de un episodio de IC descompensada (ICD).

En el ensayo Prospective comparison of ARNI with ARB Given following stabiLization In DEcompensated HFpEF (PARAGLIDE-HF) se evaluaron los efectos de S/V, en comparación con valsartán, en pacientes con IC, FE > 40% y un evento reciente de ICD; el 69.5% de estos pacientes inició la terapia durante la internación. El objetivo principal del ensayo PARAGLIDE-HF fue conocer los cambios en los niveles del péptido natriurético. El ensayo Comparison of Sacubitril/Valsartan Versus Enalapril on Effect of NT-proBNP in Patients Stabilized From an Acute Heart Failure Episode (PIONEER-HF) evaluó los efectos de S/V, respecto de enalapril, en pacientes con IC con FE ≤ 40%, internados por IC aguda. El criterio principal de valoración fue el cambio proporcional promediado en el tiempo en los niveles de péptido natriurético durante 8 semanas. En el presente análisis conjunto de los ensayos PIONEER-HF y PARAGLIDE-HF se analizan la seguridad y la eficacia de S/V cuando se inicia durante la hospitalización o poco después de un evento de ICD, en pacientes con IC.

Pacientes y métodos

Los dos estudios fueron ensayos multicéntricos, aleatorizados, a doble ciego, con doble simulación y controlados con activo de S/V. En el ensayo PIONEER-HF se incluyeron pacientes con FE ≤ 40%, estabilizada después del ingreso hospitalario por ICD. Los pacientes se inscribieron ≥ 24 horas y hasta 10 días después de la presentación inicial, mientras aún estaban internados. En el ensayo PARAGLIDE-HF se inscribieron pacientes con FE > 40% durante una hospitalización actual por ICD o en el transcurso de los 30 días posteriores a un evento de ICD. Todos los pacientes tenían niveles elevados de fragmento N-terminal de propéptido natriurético tipo B (NT-proBNP) o de péptido natriurético tipo B, pero estaban hemodinámicamente estables. La dosis inicial de S/V se determinó según la presión arterial sistólica. Se efectuaron controles en el día 7 (semana 1), el día 28 (semana 4) y el día 56 (semana 8) en ambos ensayos, y luego aproximadamente cada 112 días (16 semanas) en el ensayo PARAGLIDE-HF. Los pacientes fueron seguidos hasta la aparición de las variables especificadas de antemano durante la duración del ensayo (8 semanas en el ensayo PIONEER-HF y hasta 20 meses en el ensayo PARAGLIDE-HF). El criterio principal de valoración de eficacia en ambos ensayos fue el cambio proporcional promediado en el tiempo en NT-proBNP desde el inicio hasta las semanas 4 y 8. En ambos ensayos se evaluó la incidencia de eventos adversos de especial interés: angioedema, hipotensión sintomática, hiperpotasemia (potasio > 5.5 mEq/L) y agravamiento de la función renal.

El cambio proporcional promediado en el tiempo en NT-proBNP se analizó desde el inicio en una escala logarítmica natural usando un análisis de modelo mixto de covarianza con los datos promediados de las semanas 4 y 8, con ajuste según el valor inicial del biomarcador, el tratamiento y el ensayo. Las tasas de eventos acumulados se determinaron mediante el método de Kaplan-Meier y se compararon mediante la prueba de rango logarítmico. Los HR se calcularon con modelo de riesgos proporcionales de Cox.

Resultados

Para el presente análisis conjunto de los 2 ensayos se evaluaron 1347 pacientes (n = 881 del ensayo PIONEER-HF y n = 466 del ensayo PARAGLIDE-HF); la mediana de edad fue 66 años. En general, el 36% de los pacientes eran mujeres y el 31% fue de etnia negra. La mediana de la FE fue del 30% y el 92% tuvo una FE ≤ 60%. En el 34% de los pacientes, la ICD fue la forma de presentación de la IC.

La mediana del tiempo desde la presentación hasta la aleatorización fue de 3 días y el 89% de los pacientes fueron aleatorizados antes del alta hospitalaria. En general, el 68% de los pacientes comenzaron la terapia con la dosis más baja de S/V (nivel de dosis 1) al momento de la aleatorización y el 32% con el nivel de dosis 2. En la visita de la semana 8, las proporciones de pacientes que recibieron los niveles de dosis 1, 2 y 3 como dosis máxima fueron del 26%, 22% y 51%, respectivamente; un mayor porcentaje de pacientes del estudio PIONEER alcanzó el nivel de dosis 3 (61% frente a 34%).

Cambios en los niveles de NT-proBNP

Entre 1130 pacientes con datos disponibles, la reducción promedio en el tiempo en la concentración de NT-proBNP fue un 24% mayor en el grupo de S/V, respecto del grupo de control (cociente de cambio = 0.76; IC 95%: 0.69 a 0.83; p < 0.0001). La reducción en la concentración de NT-proBNP con S/V se observó precozmente, en la visita de la semana 1 (cociente de cambio = 0.76; IC 95%: 0.70 a 0.83). Los beneficios de S/V se observaron en todos los subgrupos relevantes de pacientes; sin embargo, el efecto del tratamiento fue franco en el subgrupo de pacientes con FE por debajo de lo normal (≤ 60%), pero no en aquellos con FE > 60% (p para la interacción = 0.012). La proporción de cambio fue de 0.73 en el grupo con FE ≤ 60% y de 1.16 en el grupo con FE > 60%.

 

Variables clínicas

El parámetro integrado por la mortalidad por causas cardiovasculares y la internación por IC se redujo en un 30% con S/V, frente al control (HR: 0.70; IC 95%: 0.54 a 0.91; p = 0.0077). El efecto clínico de S/V fue similar en aquellos que iniciaron la terapia durante la internación por IC o cuando el seguimiento se limitó a 8 semanas. Los resultados sugirieron que se podría evitar 1 evento clínico por cada 22 pacientes tratados con S/V durante las primeras 8 semanas. Los efectos favorables de S/V, respecto de la terapia control, fueron en general similares en todos los subgrupos; sin embargo, hubo evidencia de heterogeneidad significativa entre pacientes con FE ≤ 60% (HR: 0.59) y aquellos con FE > 60% (HR: 1.53; p para la interacción = 0.008). No obstante, en pacientes con FE ≤ 60%, el efecto de S/V sobre la mortalidad cardiovascular o la internación por IC se observó en todo el rango de FE (p para la interacción = 0.50 para FE modelada como variable continua en sujetos con FE ≤ 60%).

 

Tolerabilidad y seguridad

El S/V se asoció con mayor riesgo de hipotensión sintomática (cociente de riesgo de 1.35). La tasa de hiperpotasemia no difirió significativamente entre los grupos. El grupo de S/V tendió a una tasa más baja de agravamiento de la función renal (cociente de riesgo: 0.80). Se confirmó 1 evento de angioedema en el grupo de S/V y 7 en el grupo control. Se produjeron 27 muertes por cualquier causa en el grupo de S/V y 41 en el grupo control (HR: 0.66). La tasa de interrupción prematura del tratamiento por cualquier evento adverso no difirió significativamente entre los 2 grupos.

 

Conclusión

En pacientes estabilizados luego de un evento de ICD, el tratamiento con S/V se asocia con mayor reducción del NT-proBNP plasmático y con mejor evolución clínica, respecto de la terapia control, en todo el espectro de FE ≤ 60%.