Introducción 

La cognición es un concepto complejo que abarca la memoria, la atención, el aprendizaje, la velocidad de procesamiento, el reconocimiento social y la función ejecutiva. El trastorno bipolar (TBP) y la esquizofrenia (EZF) suelen estar acompañados por déficits cognitivos. En ambos trastornos, estos tienen un gran impacto en la calidad de vida y el funcionamiento psicosocial. Además, se asocian con peores resultados clínicos y mayor gravedad de la enfermedad. En la actualidad, no hay ningún medicamento aprobado para el abordaje del deterioro cognitivo en pacientes con TBP o EZF, lo que representa un obstáculo para la calidad de la atención en estos casos. El sistema dopaminérgico tiene un papel clave en la fisiopatogenia tanto del TBP como de la EZF y, según estudios recientes, también en la función cognitiva. En este sentido, se cree que el bloqueo de los receptores de dopamina, en particular los receptores de dopamina D₃ en lugar de los D₂, tiene efectos beneficiosos sobre la cognición. Los estudios clínicos apoyan esta teoría, pero hay que tener en cuenta que otros receptores de dopamina también pueden estar implicados en los déficits cognitivos. La cariprazina es un agonista parcial de los receptores de dopamina D₂ y D₃, con una alta afinidad por los receptores D₃, y un agonista parcial del receptor de serotonina 5-HT_1A, aprobado para el tratamiento de los episodios depresivos o maníacos/mixtos asociados con el TBP I y la EZF. Este medicamento tiene un mecanismo de acción único y característico, y los ensayos clínicos al respecto muestran que es eficaz para mejorar la función cognitiva, aunque esto no se ha evaluado de forma específica. 

El objetivo de este estudio fue analizar el efecto de la cariprazina sobre los síntomas cognitivos en sujetos con manía bipolar, depresión bipolar 1 y EZF.

Métodos

Se realizaron análisis post hoc de los datos de ensayos clínicos en fase II/III, aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo, de grupos paralelos, multicéntricos y de 3 a 8 semanas de duración, sobre el uso de cariprazina en la depresión bipolar I (3 ensayos), la manía bipolar I (3 estudios) y la esquizofrenia (3 trabajos). Además, se analizó un estudio fundamental (pivotal) de 26 semanas en pacientes con EZF y síntomas negativos predominantes, que evaluó el efecto de la cariprazina sobre los síntomas cognitivos, e incluyó la batería computarizada de pruebas cognitivas del sistema Cognitive Drug Research (CDR). Todos estos estudios incluyeron pacientes adultos, utilizaron el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales para el diagnóstico de la enfermedad mental, y tuvieron un seguimiento de seguridad de 2 semanas después del período de evaluación a doble ciego. Los trabajos analizados no se diseñaron para evaluar la cognición de forma específica, sino como resultado secundario. Estos análisis post hoc se centraron en la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS), el Functioning Assessment Short Test (FAST), la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) y las pruebas del sistema CDR. Se calcularon los cambios medios de mínimos cuadrados en esta evaluación, desde el inicio y hasta el final del estudio en la población por intención de tratar modificada, y en subgrupos de individuos con niveles específicos de síntomas cognitivos basales o rendimiento. 

Resultados 

Se agruparon los datos de 1383 pacientes con depresión bipolar, más del 75% de los cuales presentaban síntomas cognitivos. En sujetos con depresión bipolar y al menos síntomas cognitivos leves, el cambio medio de mínimos cuadrados en el ítem de concentración de la MADRS, desde el inicio hasta la semana 6, fue de -1.3 para el placebo, -1.8 para la cariprazina 1.5 mg/día (p < 0.0001) y -1.5 para la cariprazina 3 mg/día (p = 0.0292); mientras que en pacientes con al menos síntomas cognitivos moderados, estos valores fueron de -1.5 para el placebo, -1.9 para la cariprazina 1.5 mg/día (p < 0.0001) y -1.7 para la cariprazina 3 mg/día (p = 0.0366). Las diferencias en el cambio desde el inicio en la puntuación total de la MADRS también fueron estadísticamente significativas a favor de la cariprazina 1.5 y 3 mg/día, frente al placebo, para los sujetos con depresión bipolar y síntomas cognitivos. En pacientes con depresión bipolar y síntomas cognitivos basales (puntuaciones ≥ 2 en al menos 2 de los 5 ítems de la subescala cognitiva del FAST), la diferencia en el cambio desde el inicio en la puntuación de dicha subescala fue estadísticamente significativa a favor de la cariprazina 1.5 mg/día, frente al placebo (-1.4; p = 0.0039); no obstante, la diferencia para la cariprazina 3 mg/día, en comparación con el placebo, no fue estadísticamente significativa (-0.6). Los cambios desde el inicio fueron significativamente diferentes a favor de la cariprazina 1.5 mg/día, frente al placebo, en 4 de los 5 elementos sintomáticos individuales incluidos en la subescala cognitiva del FAST, con excepción del dominio de la memoria. 

La población agrupada de manía bipolar fue de 1012 pacientes, más de la mitad de los cuales presentaba déficits cognitivos. En individuos con manía bipolar y puntuación de la subescala cognitiva de la PANSS ≥ 15 y por encima de la mediana, la diferencia en el cambio medio de mínimos cuadrados, desde el inicio hasta el día 21, fue estadísticamente significativa a favor de la cariprazina, frente al placebo (p = 0.0002 y p < 0.0001). En los ítems individuales de la subescala cognitiva de la PANSS, las diferencias fueron estadísticamente significativas a favor de la cariprazina en cada ítem, excepto en la desorientación, para los pacientes con una puntuación ≥ 15. Además, la diferencia en el cambio desde el inicio en los síntomas maníacos fue estadísticamente significativa (p < 0.001) para la cariprazina, en comparación con el placebo, en pacientes con síntomas cognitivos (puntuación de la subescala cognitiva de la PANSS ≥ 15 y mayor o igual que la mediana).

El estudio de EZF que incluyó la batería de pruebas del sistema CDR aportó datos de 502 pacientes. En sujetos con EZF con nivel elevado de deterioro cognitivo (puntuaciones superiores o iguales a la mediana del tiempo de poder de atención y por debajo o igual a la mediana de la puntuación de continuidad de la atención), la diferencia en la mediana del cambio en el poder de atención, desde el inicio hasta la semana 6, fue estadísticamente significativa a favor de la cariprazina 3 mg/día, frente al placebo (p = 0.0080) y frente al aripiprazol (p = 0.0064), pero no para la cariprazina 6 mg/día. Además, en este grupo de pacientes se observó una mejora en la continuidad de la atención hasta la semana 6, que favoreció con poder estadístico a la cariprazina 3 mg/día (p = 0.0012) y 6 mg/día (p = 0.0073) y al aripiprazol (p = 0.0160), sobre el placebo, y sin diferencias entre los tratamientos activos. 

Discusión

Los síntomas cognitivos tienen una carga importante en los pacientes con enfermedades mentales, por lo que deben ser uno de los objetivos del tratamiento y no subestimarse. Los déficits cognitivos son un problema complejo y de etiología heterogénea. Estos análisis post hoc exploratorios de estudios fundamentales mostraron que la cariprazina tiene efectos positivos para mejorar la cognición en pacientes con depresión bipolar, manía bipolar y EZF. Esta información está en línea con otras publicaciones y destaca el potencial de la cariprazina para el tratamiento de los síntomas cognitivos. En pacientes con depresión bipolar, se observó mayor mejoría con la cariprazina que con el placebo en las medidas de cognición, depresión y funcionamiento, tanto en la población general como en subgrupos de individuos con más síntomas cognitivos. En sujetos con manía bipolar, la cariprazina actuó de forma eficaz, tanto sobre los síntomas maníacos como en la cognición. Por último, se destaca el efecto beneficioso que ejerce este medicamento sobre la cognición en pacientes con EZF y déficits cognitivos. 

Las opciones terapéuticas para tratar los síntomas cognitivos en este contexto son limitadas e inespecíficas. Las propiedades procognitivas de la cariprazina, al igual que las de otros antipsicóticos atípicos más nuevos, están vinculadas con sus mecanismos dopaminérgicos. Se caracteriza por su alta afinidad por los receptores de dopamina D₃, considerados diana terapéutica para los síntomas cognitivos, y muestra efectos positivos incluso en dosis bajas. Esto también se asocia con un perfil de seguridad más favorable que otros antipsicóticos. Las principales limitaciones de esta investigación son su diseño (análisis post hoc) y la falta de ajuste para comparaciones múltiples. Además, no es menor remarcar que los resultados analizados fueron hallazgos secundarios en los estudios de referencia.