Introducción

Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSLGT2) son una nueva clase de fármacos con probada eficacia para el control de la diabetes tipo 2. Además de sus propiedades hipoglucemiantes, tienen efectos pleiotrópicos que son beneficiosos para la salud cardiovascular y metabólica. Se sabe que provocan pérdida de peso al inducir el gasto calórico, pero también causan pérdida de masa grasa visceral. La ecografía es un método confiable y accesible para medir el tejido adiposo abdominal, y sirve para detectar capas de grasa que no son evaluables con otros métodos. En la ecografía de la grasa abdominal se diferencian 5 capas estratificadas: capa de grasa subcutánea superficial, capa de grasa subcutánea profunda, capa de grasa preperitoneal, capa de grasa omental y capa de grasa perirrenal derecha. La capa de grasa subcutánea superficial actúa como una barrera protectora, mientras que la capa de grasa subcutánea profunda es el principal depósito de grasa secretora de adiponectina. El grosor de las capas de grasa preperitoneal, omental y perirrenal derecha se asocia con síndrome metabólico y mayor riesgo cardiovascular. Algunos estudios muestran que los agonistas del receptor del péptido tipo 1 similar al glucagón reducen el espesor de la grasa preperitoneal, omental y perirrenal. Se desconoce el efecto de la metformina o de los iSLGT2, solos o combinados, en cada capa de grasa intraabdominal.

El objetivo de este estudio fue analizar el efecto de la dapagliflozina, sola y en combinación con metformina, sobre las capas de grasa preperitoneal, omental y perirrenal en pacientes con diabetes tipo 2 con obesidad. 

Métodos

Este ensayo clínico aleatorizado, abierto, en fase IV y unicéntrico se realizó en España. Se incluyeron pacientes de ambos sexos con edades comprendidas entre 50 y 75 años, con diabetes tipo 2 (nivel de hemoglobina glucosilada [HbA_1c] entre 6.5% y 9%) diagnosticada < 12 meses antes, y obesidad (índice de masa corporal [IMC] > 30 kg/m²), sin tratamiento farmacológico previo, y nivel basal de grasa omental > 37 mm (mujeres) y > 54 mm (varones). Los pacientes fueron aleatorizados para recibir metformina sola a una dosis máxima de 1700 mg/día o metformina más dapagliflozina 10 mg. Todos los pacientes llevaron un registro dietético semanal para evaluar el cumplimiento de la dieta; a todos se les prescribió la misma dieta hipocalórica. La dosis de metformina se podía reducir a 850 mg/día en caso de efectos secundarios gastrointestinales. Se realizaron mediciones antropométricas (IMC y grasa corporal total) y pruebas de laboratorio de glucosa, perfil lipídico, insulina, HomeostaticModelAssessmentforInsulinResistance (HOMA-IR), proteína C-reactiva (PCR) ultrasensible, leptina y microalbuminuria, al inicio y a los 6 meses de tratamiento. La evaluación ecográfica de la grasa abdominal incluyó medidas de grasa subcutánea superficial y profunda (separadas por la fascia superficial), preperitoneal (desde la línea alba hasta la capa parietal del peritoneo), omental (desde la línea peritoneal hasta la pared anterior de la aorta abdominal) y perirrenal derecha (desde la corteza renal hasta el triángulo formado por el polo hepático y la musculatura de la pared abdominal). Además, se midió el grosor de la íntima media (GIM) carotídea de ambos lados. Se analizaron las diferencias entre los grupos de tratamiento (metformina frente a metformina más dapagliflozina) en cuanto a la reducción de las capas de grasa abdominal, desde el inicio hasta los 6 meses de tratamiento. Asimismo, se investigó la correlación entre el grosor de los depósitos de grasa y las mediciones de riesgo cardiovascular en ambos grupos de tratamiento, la tasa de reducción de grasa omental ≥ 37 mm (mujeres) y ≥ 54 mm (varones) después de 6 meses de tratamiento, y la correlación entre la grasa abdominal con el control glucémico, los criterios clínicos para el síndrome metabólico, el GIM o los marcadores bioquímicos de riesgo cardiovascular. El análisis estadístico se realizó por intención de tratar.

Resultados

Un total de 29 pacientes (51.7% varones y 48.3% mujeres; media de edad de 61.2 ± 9.9 años) fueron aleatorizados para recibir metformina sola (n = 14) o metformina más dapagliflozina (n = 15). Al inicio del estudio, la media del IMC y la circunferencia de la cintura fueron de 34.3 ± 4.7 kg/m² y 112.8 ± 13.6 cm, respectivamente. Además, la grasa corporal total basal fue de 48.5% ± 7.8%. Los valores basales del grosor de las capas de grasa abdominal y las mediciones de laboratorio fueron comparables entre los grupos, excepto para el colesterol total que fue mayor en el grupo de metformina más dapagliflozina. Todos los participantes cumplieron los criterios de síndrome metabólico. La hipertensión arterial estuvo presente en proporciones similares entre los grupos. 

A los seis meses de tratamiento, la pérdida de peso fue de -5.5 ± 5.2 kg (5.7% del peso inicial) en el grupo de metformina y de -8.4 ± 4.4 kg (8.6% del peso inicial) en el grupo de terapia combinada, mientras que la reducción del porcentaje de masa grasa fue de -6.8 ± 4.8% y de -10.4 ± 6.8 desde el inicio, respectivamente, sin diferencias significativas entre los grupos. La reducción de la circunferencia de la cintura fue de -2.7 ± 3.1 cm y -7.4 ± 2.5 cm, en igual orden, con diferencias significativas a favor de la terapia combinada (p = 0.011). Tanto la metformina sola (-19.4 ± 20.1 mm; -21.7%) como combinada con dapagliflozina (-20.5 ± 19.4 mm; -21.8%) indujeron una reducción significativa y similar de la grasa omental (p < 0.05). El 21.4% y el 17.1% de los pacientes que recibieron metformina sola y el 13.3% y el 27.3% de aquellos que recibieron metformina más dapagliflozina alcanzaron un grosor de grasa omental y grasa perirrenal, respectivamente, por debajo del umbral para los criterios de síndrome metabólico. La reducción de la capa de grasa perirrenal en ambos lados del riñón fue significativamente mayor en el grupo que recibió terapia combinada (-20.4% ± 14.8% en el riñón izquierdo y -23.9% ± 9.2% en el riñón derecho) respecto del grupo que recibió monoterapia (-4.4% ± 21.0% en el riñón izquierdo y -8.5% ± 18.5% en el riñón derecho; p < 0.05). Los depósitos de grasa subcutánea profunda (p = 0.002), preperitoneal (p = 0.03) y perirrenal derecha (p < 0.001) mostraron una reducción significativa en el grupo metformina más dapagliflozina, mientras que la monoterapia con metformina provocó una disminución significativa únicamente en los depósitos de grasa subcutánea (p = 0.03) y perirrenal derecha (p = 0.04). Solo en el grupo que recibió terapia combinada, la grasa omental se correlacionó con la leptina (r = 0.51, p = 0.02), la PCR (r = 0.47, p = 0.002) y la microalbuminuria (r = 0.41, p < 0.001), mientras que la grasa perirrenal derecha lo hizo únicamente con el HOMA-IR (r = 0.74, p = 0.017). No se encontraron otras correlaciones. Tampoco se observaron cambios en el GIM carotídeo.

A los seis meses de tratamiento, ambas cohortes mostraron una reducción significativa y similar de la HbA_1c, pero el HOMA-IR se redujo significativamente solo en el grupo de combinación (p = 0.012). Además, no se detectaron diferencias significativas en el perfil lipídico, la leptina, la PCR o la microalbuminuria al finalizar el tratamiento entre los dos grupos.

No se informaron eventos adversos graves. Un total de 12 pacientes mostraron efectos adversos, en porcentaje similar en ambos grupos. Estos tendieron a ser leves y no estar relacionados con el tratamiento. Los trastornos gastrointestinales (18.8%) fueron los efectos adversos más frecuentes. El 13.8% de los pacientes redujeron la dosis de metformina a 850 mg/día.

Discusión

En este estudio se observó que tanto la metformina sola como combinada con dapagliflozina provocan pérdida de peso,cuyo principal determinante es la reducción de la grasa abdominal. Los mecanismos involucrados no se limitan a la mejora de la resistencia a la insulina y la glucosuria; la ecografía abdominal muestra una reducción en los depósitos de grasa, en particular la grasa omental y perirrenal, mayor que la esperada por la propia pérdida de peso. Hasta donde se sabe, este es el primer estudio en demostrar la eficacia de la metformina en la reducción del depósito de grasa omental. Se sabe que esta induce resistencia a la insulina a través de un perfil de secreción de adipoquinas deletéreas, y se relaciona con afecciones cardiovasculares. La reducción de grasa omental debe considerarse como un marcador clínico para los agentes sensibilizantes a la insulina, en pacientes con diabetes tipo 2 con obesidad. En ambas cohortes se observó una reducción significativa de los depósitos de grasa de omental y perirrenal después de 6 meses de tratamiento. Sin embargo, solo el depósito de grasa perirrenal mostró diferencias significativas cuando se compararon ambas cohortes. La respuesta de la grasa preperitoneal al tratamiento con metformina y dapagliflozina fue débil.

Conclusiones

Este estudio destaca la eficacia y seguridad de la combinación de metformina y dapagliflozina para el abordaje del paciente con diabetes tipo 2 y obesidad. La metformina redujo la capa de grasa omental y perrirenal. La adición de dapagliflozina aumentó su eficacia para reducir la capa de grasa perirrenal. Se encontraron correlaciones entre la grasa omental y perirrenal con marcadores de riesgo cardiovascular. La ecografía de las capas de grasa abdominal es una herramienta valiosa para controlar y evaluar la eficacia de los fármacos antidiabéticos desde una perspectiva cardiovascular. Además, podría utilizarse con fines didácticos para explicar a los pacientes con diabetes la importancia de la adiposidad visceral.