Introducción

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) es un trastorno hepático crónico, frecuente y con prevalencia en aumento. Se estima que afecta del 20% al 30% de la población mundial y se asocia con el síndrome metabólico, la obesidad y la diabetes. Además, es una de las principales causas de trasplante hepático. El espectro de la EHGNA abarca la esteatosis simple, la esteatohepatitis no alcohólica, la fibrosis hepática avanzada, la cirrosis y el carcinoma hepatocelular. La etiología de esta enfermedad es compleja y se cree que los factores que contribuyen al desarrollo y progresión son múltiples y actúan de forma simultánea. Estudios recientes muestran que la microbiota intestinal y los ácidos biliares están implicados en la EHGNA, y esto abre un nuevo abanico de blancos terapéuticos. La disbiosis intestinal provoca alteraciones en la barrera intestinal y producción de metabolitos, como los ácidos biliares y el etanol. A su vez, los ácidos biliares están involucrados en el metabolismo y la fisiopatología hepática y tienen la capacidad de influir sobre la microbiota intestinal. Los pacientes con EHGNA presentan características en la microbiota intestinal y los ácidos biliares que las distinguen de los sujetos sanos. El ácido ursodesoxicólico (AUDC), un ácido biliar secundario hidrofílico con propiedades antiinflamatorias, antioxidantes y antifibróticas que se utiliza para el tratamiento de las enfermedades hepáticas colestásicas, muestra potencial terapéutico en la EHGNA. Esto último se atribuye a la capacidad para influir de forma directa e indirecta en el microbioma intestinal. 

Este artículo resume la interacción entre el microbioma intestinal, el AUDC y la EHGNA. Además, se discuten las implicaciones de esta interacción en el manejo de la EHGNA. 

Patrones de microbioma intestinal y EHGNA

La microbiota intestinal de los pacientes con EHGNA tiene una composición y diversidad características y distintivas de disbiosis que contribuyen a la progresión de la enfermedad. Se caracteriza por la abundancia de bacterias gramnegativas (filo Proteobacteria, los géneros Prevotella y Bacteroides y Escherichia Shigella), la disminución de la proporción de Firmicutes/Bacteroidetes con tendencia a una mayor abundancia de Bacteroidetes y una menor abundancia de Firmicutes (bacterias beneficiosas para la salud) y el aumento de Lachnospiraceae. Las bacterias gramnegativas que predominan son productoras de lipopolisacáridos que generan un estado proinflamatorio. Además, los estudios muestran que cada etapa de la EHGNA tiene una microbiota intestinal con características particulares, con aumento de bacterias perjudiciales para la salud hepática a medida que avanza y agrava la enfermedad. Esto puede servir para diagnosticar y predecir el pronóstico de la EHGNA, pero se justifica investigación adicional.

Influencia del AUDC en el microbioma intestinal en la EHGNA

Los ácidos biliares primarios se sintetizan en el hígado a partir de colesterol y, posteriormente, son transformados en ácidos biliares secundarios por la microbiota intestinal. El AUDC es un ácido biliar secundario que se sintetiza a partir del ácido quenodesoxicólico. Es considerado el más hidrofílico y menos tóxico de su clase y presenta efectos beneficiosos para la salud. El microbioma intestinal es fundamental para la síntesis de AUDC y ambos tienen una correlación positiva. Se ha observado que el AUDC y sus formas conjugadas pueden regular la composición del microbioma intestinal y restaurar la homeostasis. La administración de AUDC tiende a normalizar la relación Firmicutes/Bacteroidetes, eleva la abundancia de bacterias beneficiosas para la salud, evita la colonización de bacterias patógenas y modula la respuesta inmunitaria e inflamatoria. Si bien estos cambios se vinculan con eubiosis intestinal, aún no hay pruebas sólidas. También se ha informado que puede modular el metabolismo de los ácidos biliares a través de sus efectos sobre la microbiota intestinal y favorecer la síntesis de ácidos biliares conjugadas y no la de ácidos biliares no conjugados. 

Posibles mecanismos del AUDC en la EHGNA

Los sujetos con EHGNA presentan alteraciones en los niveles de ácidos biliares con disminución de ácidos biliares no conjugados y AUDC y aumento de ácidos biliares séricos totales, ácidos biliares secundarios, ácidos desoxicólicos y conjugados de quenodesoxicolilo. El AUDC confiere protección hepática, pero aún no está claro su papel en la EHGNA. Los mecanismos por los cuales el AUDC puede mitigar la EHGNA incluyen la regulación del metabolismo de aminoácidos, lípidos y glucosa; la supresión de la apoptosis y la mejora de la autofagia; la restauración y el equilibrio entre oxidantes y antioxidantes a través de la mejora de la función mitocondrial (propiedad antioxidante); la relajación de los vasos alrededor del hígado al alterar los perfiles de ácidos biliares y la inhibición de la angiogénesis, con mejoría de la circulación enterohepática; la modulación de la fibrosis (propiedades antifibróticas); la regulación de las células de Kupffer para modular la respuesta inflamatoria (propiedades antiinflamatorias) y los efectos directos e indirectos sobre el receptor X farnesoide y receptor 5 acoplado a la proteína G de Takeda para controlar la cantidad de ácidos biliares. Toda esta información deriva de ensayos experimentales; los resultados son alentadores y justifican investigación adicional. 

Blanco terapéutico del eje AUDC-microbioma intestinal para la EHGNA

La administración de AUDC muestra eficacia y seguridad para mejorar la función hepática en pacientes con EHGNA que se evidencia en cambios en los biomarcadores, pero no se ha comprobado clínicamente que provoque modificaciones histológicas. En la actualidad, el tratamiento con AUDC se utiliza de forma complementaria para atenuar la EHGNA y evitar que progrese a fibrosis grave. Estudios muestran que el AUDC y derivados pueden restaurar de forma parcial la disbiosis intestinal inducida por la EHGNA y reparar la integridad de la barrera intestinal. Se ha informado que el ácido tauroursodesoxicólico inhibe la inflamación intestinal y la ruptura de la barrera intestinal en modelo de ratones con EHGNA. El ácido norursodesoxicólico mejora la función hepática, pero parece remodelar el microbioma intestinal, según un estudio. En la actualidad, una dieta equilibrada y un estilo de vida saludable son los pilares del tratamiento de la EHGNA. El papel preponderante que tiene el AUDC y la microbiota intestinal en la EGHN lo posiciona como un nuevo blanco terapéutico. Se han propuesto diversos enfoques terapéuticos dirigidos al eje AUDC-microbiota intestinal, incluido la terapia dietética, los probióticos y prebióticos, y el trasplante de microbiota fecal. Estos enfoques buscan restaurar el equilibrio y la diversidad de la microbiota intestinal y favorecer la síntesis de AUDC. En conjunto, esto lleva a un estado de eubiosis que se asocia con homeostasis hepática y es beneficioso para aliviar y evitar el progreso de la EHGNA. 

Discusión

La EHGNA es un problema de salud pública y cuenta con limitadas opciones terapéuticas. La dieta occidental es uno de los principales impulsores del aumento de la prevalencia de esta afección. Los ácidos biliares y el microbioma intestinal tienen un papel clave en la EHGNA. El AUDC proporciona protección hepática y actúa sobre la microbiota intestinal. Además, investigaciones recientes destacan su potencial terapéutico en la EHGNA. Sin embargo, aún quedan muchas dudas acerca de esto y la investigación al respecto es limitada y sin resultados concluyentes. El tratamiento con AUDC provoca cambios hepáticos que se evidencian claramente en marcadores bioquímicos, pero no así en hallazgos histológicos. La incongruencia en los estudios que analizaron el efecto del AUDC en pacientes con EGHN puede estar vinculada con cuestiones metodológicas. La evidencia actual al respecto es inadecuada y no categórica. La eubiosis intestinal puede ser un blanco terapéutico en la EHGNA y para lograr esto se ha propuesto la terapia dietética, los probióticos y el trasplante de materia fecal. Se necesitan estudios adicionales para determinar la eficacia clínica y los mecanismos específicos subyacentes en la relación entre el AUDC y el microbioma intestinal en la EHGNA.