Introducción

La colangitis biliar primaria (CBP) se caracteriza por la destrucción de los conductos biliares intrahepáticos de tamaño pequeño y mediano, con colestasis, fibrosis y eventualmente progresión a cirrosis e insuficiencia hepática. La CBP afecta predominantemente a mujeres de mediana edad, con una proporción de aproximadamente 9:1. A pesar de su relativa rareza, la CBP es una causa importante de morbilidad y mortalidad entre las enfermedades hepáticas. La patogénesis de la CBP es compleja y multifactorial e involucra la predisposición genética, factores ambientales y procesos mediados por el sistema inmunológico. El hallazgo patognomónico de la CBP es la presencia de anticuerpos antimitocondriales (AMA), presentes en el 90% al 95% de los pacientes; están dirigidos a la subunidad E2 del complejo piruvato deshidrogenasa (PDC-E2). Estos anticuerpos se asocian con elevada especificidad, de modo que permiten establecer el diagnóstico de CBP sin biopsia hepática. La presentación clínica de la CBP es muy variable, desde enfermedad asintomática detectada de manera accidental por pruebas anormales de función hepática, hasta enfermedad sintomática con prurito, fatiga y complicaciones de la cirrosis. La evolución clínica es sumamente variable: algunos pacientes permanecen estables durante muchos años, mientras que otros progresan rápidamente a etapas avanzadas. Una proporción considerable de pacientes avanza hacia cirrosis y sus complicaciones, incluido un mayor riesgo de carcinoma hepatocelular (CHC). Si bien ha habido una disminución relativa en las últimas décadas, en Europa, las tasas absolutas de trasplante de hígado (TH) por CBP se mantienen estables. El ácido ursodesoxicólico (AUDC) constituye el tratamiento estándar, ya que mejora los parámetros bioquímicos y retrasa la progresión de la enfermedad. Sin embargo, aproximadamente un tercio de los pacientes no responden adecuadamente al AUDC. Para estos pacientes, recientemente se han aprobado terapias de segunda línea, como el ácido obeticólico (OCA).

El riesgo debe valorarse en el momento del diagnóstico y, nuevamente, durante el tratamiento, ya que predice la probabilidad de progresión de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. En el presente artículo se revisan las herramientas actualmente disponibles para la estratificación del riesgo en la CBP, en el contexto de un abordaje más personalizado.

Estratificación del riesgo

Se deben tener en cuenta factores demográficos, incluidos el sexo y la edad. Los pacientes de edad avanzada (edad en el momento del diagnóstico > 55 años) tienen una tasa de mortalidad estandarizada similar a la de la población general, mientras que los pacientes más jóvenes tienen una tasa de mortalidad siete veces mayor de lo esperado. Asimismo, la edad en el momento del diagnóstico está fuertemente asociada con la respuesta al tratamiento con AUDC y la supervivencia sin TH; las tasas de respuesta varían desde el 90% entre los pacientes mayores de 70 años hasta menos del 50% para los menores de 30 años. La menor edad se relaciona con un mayor riesgo de fracaso del tratamiento, TH y muerte, mientras que las mayores posibilidades de responder al tratamiento con AUDC se observan en pacientes mayores de 65 años. Aunque la CBP afecta predominantemente a las mujeres, existen diferencias notables entre géneros en términos de presentación y progresión de la enfermedad. El diagnóstico tiende a ser tardío en los hombres, de modo que la enfermedad hepática o la cirrosis pueden estar en estadios más avanzados. En consecuencia, los hombres tienen un peor pronóstico en comparación con las mujeres, con un riesgo elevado de desarrollar ictericia, insuficiencia hepática aguda, y peritonitis bacteriana espontánea, de TH y de mortalidad. Además, en un metanálisis con 18 estudios, el género masculino fue un factor de riesgo para el CHC, con una tasa de incidencia de 9.82 por cada 1000 persona-años, en comparación con 3.82 por cada 1000 persona-años en las mujeres. La incidencia de CHC es mayor en los hombres que no responden al AUDC, en comparación con los que tienen una respuesta favorable.

La mayoría de los pacientes con CBP suelen ser diagnosticados cuando son asintomáticos. Los síntomas más comunes incluyen fatiga, prurito y sequedad de ojos y boca. Estos síntomas afectan negativamente la calidad de vida, pero los efectos sobre el pronóstico no se conocen con precisión. Se ha sugerido que los pacientes con presentación sintomática de CBP tendrían una peor respuesta al tratamiento con AUDC, mayor riesgo de cirrosis y complicaciones y peor supervivencia en comparación con los pacientes asintomáticos.

Enfermedades autoinmunes extrahepáticas

En la CBP, la prevalencia de enfermedades autoinmunes extrahepáticas (EAIEH) es de alrededor del 30%; las enfermedades autoinmunes más comunes son las de la tiroides, la enfermedad de Sjögren, la esclerosis sistémica, la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico, la enfermedad celíaca, la psoriasis y las enfermedades inflamatorias intestinales (EII). Las EAIEH son más frecuentes en mujeres, excepto la EII, más común en hombres.

Síndromes variantes

Los síndromes variantes sin afecciones que comparten algunas características clínicas, bioquímicas o histológicas con la CBP, pero con características distintivas de otras enfermedades hepáticas. Estos síndromes tienen una evolución diferente, lo que hace que el diagnóstico temprano sea crucial para seleccionar el abordaje óptimo. Las enfermedades hepáticas autoinmunes más comunes son la CBP, la hepatitis autoinmune (HAI) y la colangitis esclerosante primaria (CEP). El síndrome de superposición HAI-CBP (HAI-CBP) es el más estudiado y prevalente. Se encuentra en aproximadamente el 8% al 10% de los pacientes con CBP que presentan características histológicas, bioquímicas y clínicas que se asemejan a la HAI. En los pacientes con CBP que no responden al tratamiento de primera línea con AUDC después de 6 a 12 meses o que presentan enzimas hepáticas marcadamente elevadas, se debe descartar el síndrome de superposición HAI-CBP. La monoterapia con AUDC puede inducir respuesta bioquímica en algunos pacientes con HAI-CBP, pero la mayoría de los pacientes requieren combinación de AUDC y terapia inmunosupresora. La variante ductopénica prematura es una forma específica de CBP caracterizada por la pérdida rápida y significativa de los conductos biliares. Esta variante ocurre en aproximadamente el 5% al 10% de los pacientes con CBP; debe sospecharse en sujetos con prurito intenso e ictericia por colestasis, sin signos de insuficiencia hepatocelular ni de hipertensión portal.

Perfil serológico

El perfil serológico de los pacientes con CBP es sumamente valioso, en términos de diagnóstico y pronóstico. Uno de los pasos de diagnóstico de la CBP es la detección de AMA y de anticuerpos antinucleares (ANA) específicos de la CBP (ANA-CBP), como anti-gp210 y anti-sp100. Los ANA-CBP se encuentran en aproximadamente el 30% de los pacientes con CBP. Aunque su presencia es específica de la CBP, tienen una sensibilidad relativamente baja. Ciertos patrones de inmunofluorescencia, como los puntos nucleares y los anillos perinucleares, sugieren reactividad contra sp100 y gp210, respectivamente. Los anticuerpos anti-gp210 están asociados con una forma más agresiva de la enfermedad, lo que indica su potencial valor pronóstico. El papel pronóstico de los anticuerpos anti-gp210 se ha confirmado recientemente en un gran estudio de cohorte. Por lo tanto, la inclusión de los anticuerpos anti-gp210 en los sistemas de puntuación UK-CBP y GLOBE podría mejorar la predicción del riesgo. En cambio, el papel de los anticuerpos anti-sp100 en la CBP sigue siendo tema de discusión. Los anticuerpos anticentrómero (ACA), típicamente asociados con la esclerosis sistémica, también pueden detectarse en pacientes con CBP que no presentan esclerosis sistémica comórbida (9% a 30% de los pacientes con CBP). Los ACA podrían predecir el riesgo de aparición de hipertensión portal.

En 2015 se identificaron dos nuevos biomarcadores: anti-KLHL12 contra la proteína símil Kelch-12, implicada en la exportación y ubiquitinación del colágeno, y anti-HK1, contra la hexoquinasa-1, una enzima ubicada en la membrana mitocondrial externa, que interviene en el metabolismo de la glucosa y la apoptosis. Ambos biomarcadores son altamente específicos para la CBP (≥ 95%) y tienen una mayor sensibilidad que los anticuerpos anti-gp210 y anti-sp100. Cuando se combinan con los marcadores existentes, pueden mejorar la sensibilidad diagnóstica de la CBP. Además, estos biomarcadores tendrían valor pronóstico. La seropositividad anti-HK1 está relacionada con una mayor probabilidad de descompensación hepática y con menor supervivencia sin TH.

Estadio de la enfermedad

Aunque rara vez se requieren biopsia hepática para el diagnóstico de la CBP, esta es necesaria en pacientes con presentaciones atípicas de la enfermedad, como la CBP seronegativa y los síndromes de superposición. Además, sigue siendo una herramienta útil para la estadificación de la fibrosis. Los sistemas de estadificación histológica clásicos para la CBP incluyen los sistemas de Ludwig y Scheuer, que combinan inflamación, colestasis y fibrosis. Aunque estos sistemas de estadificación se han utilizado ampliamente, tienen algunas limitaciones importantes. Se ha propuesto un enfoque novedoso para la estadificación histológica de la enfermedad (sistema de estadificación de Nakanuma), el cual contempla la actividad de la colangitis y de la hepatitis, y determina el estadio de la enfermedad en función de la presencia de fibrosis, depósito de gránulos positivos para orceína y pérdida de los conductos biliares. Otro sistema de puntuación es el de Wendum que considera la fibrosis, la ductopenia y la hepatitis de interfaz por separado.

La evaluación repetida del estadio de la fibrosis es crucial. No obstante, la biopsia hepática, el instrumento estándar en este sentido, está limitada por los efectos secundarios, errores de muestreo y costos; en este escenario, los marcadores no invasivos de fibrosis hepática son esenciales. El índice APRI (AST y plaquetas) ha demostrado cierto valor para predecir el riesgo en la CBP.

La puntuación de fibrosis hepática mejorada (puntaje ELF) combina la metaloproteinasa 1, el ácido hialurónico sérico y el péptido N-terminal de procolágeno III y es el único índice serológico de fibrosis hepática.

La rigidez del hígado, que ha demostrado ser un buen sustituto de la fibrosis hepática, puede predecir los resultados clínicos asociados con la CBP. La elastografía transitoria se basa en ultrasonido; el principal factor limitante de este método es el índice de masa corporal (IMC) > 28 kg/m². La rigidez hepática es un indicador de fibrosis. La elastografía bidimensional de ondas de corte se correlaciona bien con la fibrosis hepática histológica. Otras técnicas diagnósticas incluyen la resonancia magnética (RM) y la elastografía por resonancia magnética (MRE). Tanto la evaluación histológica como los marcadores no invasivos de fibrosis proporcionan herramientas valiosas para la estadificación de la enfermedad en la CBP.

Bioquímica del hígado

Los niveles séricos más altos de fosfatasa alcalina (FA) indican una menor supervivencia sin TH. El nivel de FA es un marcador confiable de la respuesta al tratamiento, y los niveles más bajos indican un mejor pronóstico, una menor mortalidad y una supervivencia sin TH más prolongada. El potencial pronóstico de la FA aumenta aún más cuando se combina con los niveles séricos de bilirrubina o GGT.

El nivel de bilirrubina sérica juega un papel importante en el pronóstico de la supervivencia del paciente. Sin embargo, su eficacia para estratificar el riesgo al inicio de la enfermedad es limitada, ya que normalmente se observan niveles elevados en las últimas etapas de la CBP.

Evaluación de la respuesta al tratamiento

La ausencia de mejora a pesar del tratamiento con AUDC se asocia con un peor pronóstico. Por lo tanto, se han propuesto diversos modelos de pronóstico para evaluar la respuesta al AUDC y categorizar a los pacientes según el riesgo de evolución a insuficiencia hepática. Las puntuaciones GLOBE y UK-CBP son ampliamente reconocidas como herramientas eficaces para predecir el pronóstico de los pacientes, pero tienen algunas limitaciones. El UDCA Response Score (URS) utiliza varias variables clínicas y serológicas previas al tratamiento para identificar a los pacientes con riesgo alto de no responder de manera favorable a la monoterapia con AUDC. Aunque el URS ha sido validado externamente y ha demostrado ser muy preciso, aún no se ha integrado en la práctica clínica estándar.

Abordaje según la valoración del riesgo

El proceso de evaluación de riesgos se inicia en el momento del diagnóstico; se deben analizar de manera integral los factores demográficos (edad y sexo), los hallazgos de laboratorio, los parámetros clínicos y serológicos (perfil de anticuerpos), los resultados de la ecografía abdominal y la medición de la rigidez del hígado. Cuando la evaluación inicial revela signos de cirrosis hepática o hipertensión portal, el paciente debe inscribirse en un programa de detección de CHC y someterse a una endoscopia para excluir la presencia de várices esofagogástricas, respectivamente. Dado el riesgo elevado de estos pacientes, la American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) recomienda la vigilancia del CHC en todos los pacientes masculinos. La respuesta al tratamiento con AUDC podría evaluarse con la puntuación URS. Después de 1 año de terapia con entre 13 y 15 mg/kg/día de AUDC se debe realizar una nueva estratificación del riesgo basada en la respuesta bioquímica con sistemas de puntuación continua (puntuaciones GLOBE y UK-CBP). En pacientes que no responden, y que presentan mayor riesgo de progresión de la enfermedad, está indicado añadir una terapia de segunda línea al AUDC, como la OCA. Sin embargo, esta estrategia no se recomienda para pacientes con cirrosis Child-Pugh B/C debido al mayor riesgo de eventos adversos graves. El bezafibrato, aunque actualmente no está incluido en las directrices vigentes, a menudo se prescribe de manera no autorizada, además del UCDA y OCA, y puede utilizarse como tratamiento de primera línea para pacientes con prurito significativo.

Conclusión

La estratificación de riesgo en la CBP tiene como objetivo identificar a los pacientes que tienen un mayor riesgo de progresión de la enfermedad o falta de respuesta al tratamiento, lo que permite abordajes personalizados. El cambio en el paradigma para el abordaje de pacientes con CBP (estrategia proactiva) permitiría un tratamiento temprano y eficaz en pacientes de alto riesgo, mediante la combinación de dos o más fármacos desde el momento del diagnóstico. En conclusión, la estratificación del riesgo en la CBP está en evolución continua. De hecho, el enfoque tradicional de terapia secuencial basado en puntuaciones de respuesta terapéutica a los 12 meses está siendo reemplazado por el abordaje más proactivo, el cual considera el riesgo del paciente en el momento del diagnóstico. Este cambio está impulsado por la disponibilidad de nuevas opciones terapéuticas y la necesidad de identificar a los pacientes que podrían beneficiarse más con los nuevos tratamientos.