Introducción y objetivos

La enfermedad de Alzheimer (EA) y otras afecciones neurodegenerativas que causan demencia constituyen un importante desafío sanitario y social. Se estima que 57 000 000 de personas en todo el mundo viven con demencia, y se prevé un aumento a más de 150 000 000 de individuos afectados en 2050. La EA es la forma más frecuente de demencia (entre 60% y 80% de todos los casos).

La EA se caracteriza por trastornos cognitivos (deterioro de la memoria, del razonamiento y de la ideación), así como por déficits funcionales y conductuales. Es una enfermedad progresiva con evolución heterogénea, que puede dividirse en 3 fases: (1) enfermedad preclínica; (2) enfermedad prodrómica, con deterioro cognitivo leve (DCL) y demencia leve; (3) demencia clínicamente significativa (moderada y grave).

Los cambios neuropatológicos de la EA incluyen placas de amiloide A-beta (compuestas de agregados de amiloide A-beta, ovillos neurofibrilares y proteínas tau) y cambios neurodegenerativos. Las alternativas terapéuticas actuales para la EA incluyen anticuerpos monoclonales antiamiloide (aducanumab, lecanemab, ganterenumab, donanemab, remternetug); más de 140 nuevos agentes están en diversas fases de pruebas en ensayos clínicos. Los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) con anticuerpos monoclonales han mostrado que producen una reducción pronunciada de la placa amiloide en la tomografía por emisión de positrones (PET, por su sigla en inglés), que es el método de imágenes considerado como un biomarcador representativo. Los cambios de la PET con el tratamiento se consideran predictivos y pronósticos. La mayoría de los estudios han estado enfocados en la progresión desde estadios preclínicos hacia formas avanzadas de EA, pero no hay revisiones sistemáticas de la bibliografía, lo que motivó la presente investigación, con el objetivo de sintetizar la evidencia existente sobre factores pronósticos de progresión de la EA y factores predictivos de la respuesta terapéutica con los tratamientos actuales.

Métodos

El protocolo de esta revisión sistemática fue incorporado en el registro internacional Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO), y siguió las recomendaciones Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). Las búsquedas sistemáticas se realizaron en 2022 en las bases de datos Ovid, Embase, EBM Reviews y Medline. Se incluyeron publicaciones completas posteriores a 2005 de estudios de observación y de ECA que reportaran factores pronósticos y predictivos asociados con la progresión de la enfermedad, en pacientes con estadios clínicos tempranos de EA (DCL y demencia leve).

Los datos extraídos de las publicaciones incluyeron los criterios diagnósticos, los datos clínicos y demográficos y el tipo de progresión, según el deterioro de la escala Mini-Mental State Examination (MMSE); las medidas de efecto se informaron como hazard ratio (HR), odds ratio (OR) y riesgo relativo (RR), con sus intervalos de confianza del 95% (IC 95%). El riesgo de sesgo se evaluó con las herramientas QUIPS y Cochrane ROB2. Se definió biomarcador predictivo a aquel con capacidad para predecir un efecto favorable o desfavorable de una intervención terapéutica, mientras que un biomarcador pronóstico fue aquel utilizado para identificar la probabilidad de aparición de un evento clínico, de recurrencia de la enfermedad, o de su progresión.

Resultados

La búsqueda inicial en las bases de datos arrojó 4498 registros. Después de aplicados los criterios de inclusión y de exclusión, se incluyeron 61 publicaciones para el análisis final (56 estudios de observación y 5 ECA). Cuarenta y dos de los estudios de observación incluidos tuvieron alto riesgo de sesgos, 11 de riesgo moderado, y 3 de bajo riesgo; la mayoría de los sesgos estuvieron relacionados con el reporte de los factores pronósticos, con la definición de los criterios de valoración y con la presencia de factores de confusión. La mayoría de las investigaciones se llevaron a cabo en América del Norte; el tamaño muestral osciló entre n = 110 y n = 11 451; el tiempo máximo de seguimiento fue de 15 años.

Los factores pronósticos asociados con progresión de la enfermedad e identificados en la revisión fueron: apatía (HR = 1.85, IC 95%: 1.09 a 3.15), depresión (HR = 1.15, IC 95%: 0.72 a 1.83) y edad ≥ 70 años. La evidencia fue inconsistente o contradictoria con respecto a la asociación entre progresión de la EA y los siguientes factores de riesgo: sexo, antecedentes de lesión cerebral traumática, nivel de educación, presencia de genes específicos y nivel basal de cognición (aunque, en este último caso, algunos estudios mostraron asociación entre grado de deterioro cognitivo basal y progresión de la EA).

Con respecto a los biomarcadores, se encontró una clara correlación entre las concentraciones elevadas de proteína tau y de fragmentos livianos de neurofilamentos (en sangre y en líquido cefalorraquídeo [LCR]), y la progresión de la EA. Entre los biomarcadores de imágenes, la presencia de hiperintensidades en la sustancia blanca, la reducción del volumen del hipocampo y la atrofia mesiotemporal se asociaron significativamente con progresión de la enfermedad.

Cinco ECA aportaron datos del efecto de la inmunoterapia antiamiloide sobre la progresión de la EA. Los estudios EMERGE y ENGAGE (n = 3285) analizaron pacientes tratados con aducanumab (dosis baja, dosis alta y placebo). El estudio TRAILBLAZER-ALZ incluyó pacientes con EA temprana tratados con donanemab. El estudio SCARLET ROAD analizó pacientes con EA prodrómica que recibieron gantenerumab. El PRIME fue un estudio de fase I llevado a cabo en sujetos tratados con aducanumab por un año. El estudio BAN2401-G000-201 empleó múltiples dosificaciones de lecanemab.

En el estudio EMERGE, la edad avanzada (≥ 75 años), el puntaje MMSE ≤ 26 al inicio y el sexo masculino se vincularon con mejor respuesta al tratamiento con aducanumab; en el ENGAGE no se observaron estas diferencias. Los portadores del gen APOE-4 se beneficiaron más con el tratamiento con anticuerpos monoclonales, aunque tuvieron mayor riesgo de efectos adversos causados por el tratamiento.

Discusión y conclusiones

La EA y otras enfermedades neurodegenerativas que causan demencia constituyen un importante desafío sanitario y social. En relación con los nuevos tratamientos de la EA con anticuerpos monoclonales, y especialmente en los estadios precoces de la enfermedad, numerosos esfuerzos de investigación están actualmente centrados en la identificación de los factores de riesgo de progresión, de los factores predictivos de efectividad terapéutica y de efectos adversos.

Los autores expresan que esta revisión sistemática contribuirá al conocimiento de estos factores por la utilización de una metodología sólida para la selección de publicaciones. Muchas investigaciones han evaluado factores pronósticos y predictivos en la historia natural de la EA, pero no han podido extraerse conclusiones congruentes de los estudios individuales.

Los hallazgos más importantes de esta revisión sistemática fueron los siguientes:

-La edad avanzada se asoció con mayor riesgo de progresión de la enfermedad.

-El mayor deterioro cognitivo basal al inicio del tratamiento se vinculó con mayor riesgo de progresión de la enfermedad.

-El genotipo APOE-4 está presente en el 70% de los pacientes con EA; se considera un factor pronóstico de progresión de la enfermedad y un factor predictivo de respuesta al tratamiento.

-Los biomarcadores humorales p-tau, t-tau, relación t-tau/amiloide-A beta, p-tau/ amiloide-A beta, y los neurofilamentos circulantes se relacionan con progresión de la enfermedad.

Los autores mencionan algunas limitaciones de esta revisión: (i) disponibilidad limitada de datos sobre factores predictivos; (ii) restricción a publicaciones en idioma inglés, lo que podría haber dejado fuera de la evaluación a estudios relevantes en otros idiomas; (iii) la priorización de ciertos tipos de artículos (publicados a partir de 2012; con ≥ 100 participantes) podría haber creado un sesgo de selección; (iv) podría haber existido participación de los mismos pacientes en diferentes protocolos de investigación; (v) muchos de los estudios retrospectivos no utilizaron los criterios diagnósticos actuales; (vi) la selección de pacientes para los ECA no tuvo los mismos criterios que para los estudios de observación.

En conclusión, la edad fue el factor pronóstico más fuertemente asociado con la progresión de la EA. La elevación de biomarcadores se correlacionó también con la progresión de la enfermedad, lo que apoya su utilización como herramienta diagnóstica y como método de evaluación de la respuesta terapéutica. El grado de deterioro cognitivo pretratamiento fue también un factor pronóstico. La presencia del gen APOE-4 predijo la aparición de eventos adversos vinculados con el tratamiento con anticuerpos monoclonales antiamiloide.