Introducción 

La prevalencia del delirio en las unidades de cuidados intensivos (UCI) es de hasta el 30%, y anticipa una evolución clínica más adversa, aumento de la mortalidad, mayor duración de la internación, ventilación mecánica más prolongada, internación en instituciones especializadas posterior a la UCI y deterioro prolongado de la cognición. Aunque los mecanismos fisiopatogénicos del delirio no se conocen con precisión, la alteración de la señalización colinérgica central podría ser especialmente importante en este sentido, ya que precipita estados de comportamiento similares y sensibiliza a los individuos a otras agresiones asociadas con la aparición del delirio, como la inflamación periférica.

El objetivo de este estudio farmacoepidemiológico fue analizar la hipótesis de que el tratamiento ambulatorio con donepecilo, un inhibidor de la acetilcolinesterasa de primera línea, podría mejorar la evolución clínica de pacientes con demencia internados en UCI.

Pacientes y métodos

Para el estudio de cohorte retrospectivo en pacientes críticamente enfermos ingresados en cualquier UCI del Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) en Boston, desde 2001 a 2012. Se identificaron pacientes con demencia admitidos en la UCI en la base de datos: 3186 internaciones, con una cohorte total de 2734 ingresos índice en UCI de pacientes con demencia. Para los análisis finales, el grupo control sin exposición a donepecilo abarcó 2264 admisiones a la UCI, mientras que el grupo expuesto a donepecilo estuvo integrado por 447. Las comorbilidades y la gravedad de la enfermedad al momento del ingreso se valoraron con las puntuaciones de Elixhauser y del Simplified Acute Physiology Score II (SAPS II), respectivamente. Los criterios principales de valoración fueron la mortalidad hospitalaria, la mortalidad a 90 días, el reingreso en la UCI dentro del mismo ingreso hospitalario, la prevalencia del delirio, la duración de la internación en la UCI, la duración total de la internación, la duración de la ventilación mecánica y la necesidad de una nueva intubación. Las comparaciones estadísticas se realizaron con la prueba de chi al cuadrado (variables categóricas), y las pruebas de la t no emparejada o la de la U de Mann-Whitney (variables continuas), según la distribución. Se aplicaron modelos lineales generalizados para variables continuas con ajuste por las mismas variables.

Resultados

Los pacientes con demencia que no estuvieron expuestos a donepecilo (controles) fueron significativamente más jóvenes que aquellos con demencia expuestos a dicho fármaco. Las proporciones de hombres no difirieron entre los grupos, en tanto que la amplia mayoría de los sujetos de ambos grupos eran de etnia blanca.

Aunque algunas subpuntuaciones de las puntuaciones de Elixhauser y SAPS II fueron significativamente diferentes entre los grupos, el índice compuesto de comorbilidad de Elixhauser (control: media 16.7; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 16.17 a 17.25; donepecilo: media 15.5; IC 95%: 14.32 a 16.60; p = 0.06 ) y la gravedad de la enfermedad según el SAPS II (control: media 43.4; IC 95%: 42.85 a 43.93; donepecilo: media 42.6; IC 95%: 41.46 a 43.67; p = 0.22) no difirieron de manera significativa entre los grupos. Finalmente, el porcentaje de pacientes que requirieron ventilación mecánica (p = 0.06) y soporte vasopresor (p = 0.08) tampoco difirió entre los grupos.

Después de ajustar por diversos factores de confusión, el uso de donepecilo se asoció con una reducción significativa de la mortalidad hospitalaria (odds ratio [OR]: 0.69; IC 95%: 0.498 a 0.948; p = 0.022), así como de la mortalidad a los 90 días (OR: 0.77; IC 95%: 0.609 a 0.979; p = 0.032). La internación en UCI de los sobrevivientes se redujo significativamente en los sujetos expuestos a donepecilo. La internación entre los sobrevivientes se redujo en los pacientes expuestos a donepecilo, aunque esto no fue significativo después del ajuste. Entre los pacientes con insuficiencia respiratoria, la duración total de la asistencia ventilatoria mecánica fue significativamente más prolongada entre los controles, en los modelos con ajuste. El donepecilo redujo la necesidad de nuevas intubaciones.

La exposición a donepecilo se asoció con una reducción significativa en la prevalencia del delirio después del ajuste por factores de confusión (OR: 0.75; IC 95%: 0.603 a 0.926; p = 0.008). Entre los individuos que sobrevivieron hasta el alta hospitalaria, la exposición a donepecilo también se asoció con una reducción del delirio (OR: 0.73; IC 95%: 0.576 a 0.913; p = 0.006). Para investigar mejor la relación entre el donepecilo, el delirio y la evolución en pacientes con enfermedades críticas se realizó un análisis de mediación causal con el delirio como mediador. Entre los sujetos que sobrevivieron hasta el alta hospitalaria, la exposición al donepecilo redujo la duración de la internación en la UCI. Después del ajuste por factores de confusión, la reducción del delirio medió parcialmente el efecto de la exposición a donepecilo en la internación en la UCI (efecto mediado causal promedio de -0.052, IC 95%: -0.126 a -0.011; p = 0.021). Se encontró un patrón similar en la duración de la internación (efecto mediado causal promedio de -0.20; IC 95%: -0.457 a -0.041; p = 0.023). Se observó una tendencia hacia una mediación significativa por el delirio en la duración de la ventilación mecánica entre todos los pacientes con insuficiencia respiratoria (efecto mediado causal promedio de -5.39; IC 95%: -10.021 a 0.306; p = 0.098). La reducción del delirio medió parcialmente la relación entre el donepecilo y la reintubación (efecto mediado causal promedio de -0.0096, IC 95%: -0.0200 a -0.0010; p = 0.041). Los resultados sugieren que la reducción del delirio media la asociación entre el donepecilo y la mejor evolución para los pacientes con demencia y enfermedades críticas.

Conclusión

Los resultados del presente estudio indican que los pacientes con demencia tratados con donepecilo tienen evolución clínica más favorable durante las internaciones por enfermedades críticas y reducción del riesgo de delirio.