Introducción

El estado epiléptico es una emergencia médica, ya que puede causar daño cerebral e incluso la muerte. El abordaje rápido, eficaz y seguro es fundamental en este contexto. Los agonistas del ácido gamma aminobutírico, incluidas la benzodiazepinas, se recomiendan como tratamientos de primera línea. La fosfenitoína se utiliza como terapia de segunda línea y es eficaz para controlar el estado epiléptico; si bien es más segura que la fenitoína, se asocia con efectos adversos graves como hipotensión, arritmia y reacciones alérgicas, en particular en ancianos y sujetos con enfermedades cardiovasculares. El levetiracetam es un medicamento anticonvulsivo que se presenta como una alternativa para el tratamiento de segunda línea del estado epiléptico y según estudios presenta eficacia similar a la fosfenitoína, aunque se asociaría con menor riesgo de efectos adversos graves. 

Este estudio comparó la eficacia y seguridad del levetiracetam respecto de la fosfenitoína como tratamiento de segunda línea para el estado epiléptico en adultos.

Métodos

Este ensayo controlado aleatorizado, multicéntrico y de no inferioridad fue realizado en nueve servicios de emergencia de Japón entre diciembre de 2019 y septiembre de 2021. Se incluyeron pacientes adultos mayores de 20 años con estado epiléptico convulsivo (convulsiones continuas de más de 5 minutos o convulsiones discretas de más de 2 minutos con alteraciones de la conciencia; Japan Coma Scale II-30, solo puede ser excitado por estímulos mecánicos repetidos). El tratamiento inicial consistió en reanimación y estabilización, y la administración de diazepam por vía intravenosa en dosis de 1 a 20 mg, según el criterio médico. Posteriormente, los pacientes fueron aleatorizados para recibir fosfenitoína 22.5 mg/kg (dosis equivalente de fenitoína de 15 mg/kg) o levetiracetam 1000 a 3000 mg, ambos por vía intravenosa. Cuando estos tratamientos no lograron controlar las convulsiones, se administró tratamiento de tercera línea. El criterio principal de valoración fue la tasa de cese de las convulsiones dentro de los 30 minutos posteriores a la administración del fármaco del estudio. Además, se valoró la tasa de recurrencia de las convulsiones dentro de las 24 horas, que se confirmó por una convulsión aparente o una convulsión no convulsiva detectada por electroencefalografía; la tasa de eventos adversos graves inducidos por los fármacos del estudio, incluido el paro cardíaco, las arritmias potencialmente mortales, el paro respiratorio y la hipotensión; y la tasa de intubación dentro de las 24 horas. El seguimiento de seguridad se realizó en cada hospital, por personal designado, y también de forma central. En el análisis primario de eficacia, la no inferioridad se examinó mediante la prueba de Farrington-Manning para las diferencias de eficacia a partir de un margen de no inferioridad del 20%. Las diferencias en los criterios secundarios de valoración se evaluaron mediante prueba de chi al cuadrado. Los valores de p < 0.05 se consideraron significativos.

Resultados

Se incluyeron un total de 176 pacientes adultos con estado epiléptico convulsivo, de los cuales 82 fueron asignados al grupo de fosfenitoína y 94 al grupo de levetiracetam. Dos pacientes en el grupo de fosfenitoína y uno en el grupo de levetiracetam fueron excluidos porque se les diagnosticaron pseudoconvulsiones. Las características demográficas y clínicas fueron similares en los grupos de fosfenitoína y de levetiracetam. Tres pacientes de cada grupo tenían antecedentes de enfermedad hepática. El tipo de estado epiléptico más prevalente fueron las convulsiones tónico-clónicas en ambos grupos. La principal causa de estado epiléptico fue un accidente cerebrovascular previo, seguido de epilepsia idiopática, otras y neoplasias cerebrales. La mediana de duración de las convulsiones antes del tratamiento fue de 42 y 60 min en los grupos de fosfenitoína y levetiracetam, respectivamente. Se administró una mediana de 10 mg de diazepam antes de los fármacos del estudio en ambos grupos, y la mediana de tiempo entre el diazepam intravenoso y los fármacos intravenosos del estudio fue de 14 min, sin diferencias significativas entre los grupos. Después del diazepam, la media de la dosis administrada del fármaco de estudio fue de 1350 mg de fosfenitoína y 2000 mg de levetiracetam. Las dosis totales de fosfenitoína y levetiracetam administradas en 24 horas fueron de 1350 mg y 3000 mg, respectivamente. 

Las tasas de cese de las convulsiones a los 30 minutos fueron del 83.8% (67/80) en el grupo de fosfenitoína y del 89.2% (83/93) en el grupo de levetiracetam, con una diferencia en estas tasas del 5.5% (intervalo de confianza del 95%: -4.7 a 15.7; p = 0.29). El valor de p < 0.001 en la prueba de Farrington-Manning confirmó la no inferioridad del levetiracetam respecto de la fosfenitoína. No se observaron diferencias significativas en la tasa de recurrencia de las convulsiones dentro de las 24 horas (15% en el grupo de fosfenitoína y 17.2% en el grupo de levetiracetam; p = 0.70) ni en la tasa de intubación dentro de las 24 horas (15% en el grupo de fosfenitoína y 16.1% en el grupo de levetiracetam; p = 0.84). Se registraron 5 muertes, 3 en el grupo fosfenitoína y 2 en el grupo levetiracetam. 

Tres pacientes (3.7%) en el grupo de fosfenitoína experimentaron efectos adversos graves dentro de una hora de la administración del fármaco en comparación con ninguno en el grupo de levetiracetam (p = 0.061). Los efectos adversos graves en el grupo fosfenitoína incluyeron un paro cardíaco, un paro cardiorespiratorio y un episodio de hipotensión. No se informaron eventos adversos graves dentro de las 24 horas y 7 días en ninguno de los grupos.

Discusión

Los resultados de este estudio indican que el levetiracetam muestra una eficacia no inferior a la fosfenitoína para el tratamiento del paciente adulto con estado epiléptico después de la administración de diazepam. La tasa de cese de las convulsiones a los 30 minutos fue similar entre los pacientes que recibieron fosfenitoína y aquellos que recibieron levetiracetam. Sin embargo, solo en el grupo de fosfenitoína se detectaron eventos adversos graves potencialmente relacionados con el fármaco de estudio. El levetiracetam no forma parte de las directrices para el tratamiento del estado epiléptico y no está cubierto por los sistemas nacionales de seguro de salud para el tratamiento de esta afección, pero tal como lo muestra este estudio puede utilizarse como terapia de segunda línea en lugar de la fosfenitoína. 

Conclusiones 

El levetiracetam tiene eficacia similar a la fosfenitoína para el tratamiento del estado epiléptico convulsivo en sujetos adultos después de la administración de diazepam. Estos hallazgos respaldan el uso del levetiracetam como tratamiento de segunda línea para el estado epiléptico en adultos.