Introducción y objetivos

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la enfermedad neurodegenerativa más frecuente (60% a 80% de todas las demencias) y afecta a cerca de 15 000 000 de personas de edad avanzada en todo el mundo. El riesgo de presentar EA aumenta a partir de los 65 años, y alcanza el 31% en los individuos mayores de 85 años. La EA es lentamente progresiva, con impacto marcado en la función cognitiva y en la conducta, lo que lleva a una dependencia progresiva de la persona que la padece, con una carga económica y emocional creciente para las familias, la sociedad y los sistemas de salud.

La EA comparte algunas características clínicas con la enfermedad de Parkinson (EP), especialmente en sus estadios iniciales. La base anatómica de la EA es la presencia de cuerpos de inclusión cerebrales, que contienen amiloide beta, formado por mutaciones de la proteína precursora. La fisiopatología de la EA es multicausal e intervienen numerosos factores genéticos, ambientales y de estilos de vida. Los recursos terapéuticos desarrollados han estado dirigidos contra el estrés oxidativo, la neuroinflamación, distintos receptores y diferentes proteínas, entre otros. Los antagonistas de los receptores N-metil D-aspartato (NMDA) han sido objeto de creciente interés para la creación de medicamentos contra la EA y la EP, dada su habilidad para bloquear la actividad excitotóxica mediada por el glutamato. En esta revisión, los autores analizan la información reciente sobre el uso de los antagonistas NMDA para el tratamiento de la EA.

Antagonistas NMDA: presente y futuro

La progresión de la EA está asociada con desregulación progresiva de la neocorteza y del hipocampo, las regiones cerebrales esenciales para la memoria y la cognición. La pérdida progresiva de sinapsis, tanto por neurodegeneración anatomopatológica como por deterioro funcional, está asociada con el avance de la EA. La activación de los receptores NMDA favorece la entrada de calcio a la célula nerviosa, lo que lleva a excitotoxicidad y a fenómenos neurodegenerativos.

El receptor NMDA está compuesto por 7 subunidades con funcionalidad heterogénea. En la EA, los principales factores responsables de la alteración del receptor NMDA incluyen la disponibilidad de glutamato y la modificación de la funcionalidad de los canales NMDA. Varias investigaciones han señalado a la sobreexpresión de la proteína tau y a la hipofunción de los receptores NMDA como responsables de la excitotoxicidad inducida por el glutamato.

Las estrategias terapéuticas actualmente aprobadas para retardar la progresión de la EA incluyen los inhibidores de la colinesterasa (galantamina, rivastigmina, donepecilo) y los antagonistas del receptor NMDA (fenciclidina, dizocilpina, ketamina, memantina, ifenprodil).

El uso de la fenciclidina, de la dizocilpina y de la ketamina está limitado por la ocurrencia de efectos adversos graves (alucinaciones, anormalidades del desarrollo, coma). La memantina ha mostrado resultados promisorios, con buena tolerabilidad y baja incidencia de efectos adversos. La combinación memantina + donepecilo ofrece mayor potencia terapéutica que la memantina sola.

La Iniciativa de Medicina de Precisión (IMP) es un abordaje personalizado, centrado en el paciente, destinado a la creación de alternativas terapéuticas para la EA, que incluye la modificación de los factores de riesgo (genéticos, ambientales, nutrición, estilo de vida). Varios estudios han mostrado que los trastornos del eje cerebro-intestino-microbiota intervienen en la patogénesis de la EA. La modulación de la microbiota intestinal con probióticos, prebióticos, oligomanato de sodio, polifenoles y trasplante de microbiota fecal parece tener efectos beneficiosos para frenar la progresión de la EA.

El transportador APOE-épsilon 4 participa en el proceso de depósito del amiloide beta. Están en desarrollo fármacos dirigidos contra este transportador (bapineuzumab, bexaroteno, GW3965, TO901317, etc.), para disminuir el depósito de amiloide beta. Los oligonucleótidos no codificantes (antisense oligonucleotides) constituyen una nueva opción terapéutica en estudio.

Investigaciones recientes han señalado que las vías metabólicas del folato y las reacciones de donación de metilo son críticas en la fisiopatogenia de la EA de comienzo tardío, con alta prevalencia (alrededor del 92%) de mutaciones de la enzima metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR). Esto concuerda con la presencia de altas concentraciones de homocisteína, una sustancia directamente involucrada en la inflamación cerebral y en la declinación progresiva. Actualmente, el gen que regula la MTHFR es objeto de investigación para desarrollar intervenciones preventivas. Entre las propuestas terapéuticas se incluye el aporte complementario de cianocobalamina, de ácido fólico y de piridoxina, así como el reemplazo de las formulaciones habituales de vitamina B por sus formas metiladas, que no requieren la conversión hepática a formas activas.

Conclusión

La progresión de la EA está asociada con la desregulación continua de la estructura y de la función cerebral en regiones esenciales para la memoria y para la cognición. Actualmente se sabe que los receptores NMDA están involucrados en el control de la plasticidad sináptica, de la transmisión sináptica y de la facilitación de los procesos de memoria y aprendizaje. Los antagonistas NMDA pueden ofrecer beneficios sintomáticos, con enlentecimiento de la progresión de la EA. La IMP se centra en la variabilidad individual y propone una estrategia multidimensional para optimizar los resultados del tratamiento de la EA, con la utilización de farmacoterapia combinada con intervenciones sobre el estilo de vida, la nutrición y el ambiente.