Introducción

La insuficiencia cardíaca (IC) con fracción de eyección (FE) preservada (ICFEp) se caracteriza por valores de FE del ventrículo izquierdo (FEVI) en el espectro de la normalidad, es decir por encima del 50%, aunque en los estudios se suelen aplicar otros umbrales, por ejemplo FE superior a 40% o a 45%. Las guías estadounidenses y europeas para la IC definen la ICFEp como la IC con FEVI ≥50%, acompañada de signos y síntomas de IC con presiones de llenado ventricular izquierda elevadas (aumento de los niveles de péptido natriurético o mediciones hemodinámicas específicas). La ICFEp se asocia con consecuencias muy desfavorables para los sistemas de salud, y se acompaña de tasas altas de morbilidad y mortalidad. Las tasas de mortalidad referidas, para pacientes con ICFEp, son del 29% al año y del 65% a los 5 años. El abordaje actual de la ICFEp está destinado al alivio de los síntomas con el uso de diuréticos de asa, el tratamiento de los trastornos subyacentes, como la amiloidosis, y el tratamiento de las comorbilidades, entre ellas la fibrilación auricular, la hipertensión arterial y la enfermedad renal crónica.

En la fisiopatogenia de la ICFEp participan múltiples factores, entre los que se destacan la activación simpática excesiva, con acortamiento del tiempo de llenado diastólico del ventrículo izquierdo, taquiarritmias e hipertensión arterial. Los betabloqueantes (BB) se indican con la finalidad de contrarrestar los efectos neurohormonales perjudiciales del sistema nervioso simpático. Estos agentes son, además, particularmente beneficiosos en el contexto de ciertas comorbilidades cardíacas frecuentes, como la enfermedad coronaria y la fibrilación auricular. No obstante, los betabloqueantes, al disminuir la frecuencia cardíaca, podrían agravar la incompetencia cronotrópica y exacerbar los síntomas. Si bien en el Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors With Heart Failure (SENIORS) se observó una reducción significativa del parámetro de valoración integrado por la mortalidad por cualquier causa o la internación cardiovascular en pacientes tratados con nebivolol, solo el 15% de los individuos tenía FEVI > 50%. A pesar de que los BB se consideran fundamentales para el tratamiento de la ICFE reducida, todavía no existe consenso para esta forma de terapia en la ICFEp. Por lo tanto, el objetivo de esta revisión sistemática con metanálisis fue evaluar la eficacia de los BB sobre la mortalidad y las nuevas internaciones en pacientes con ICFEp.

Pacientes y métodos

Para la revisión se aplicaron las normas del Cochrane Handbook for Systematic Reviews, y las directrices Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses (PRISMA) y Meta-analysis Of Observational Studies in Epidemiology (MOOSE). Se analizaron estudios de cohortes aleatorizados u observacionales en los que se reclutaron pacientes adultos con ICFEp (FEVI ≥ 50%), en los cuales se evaluó la eficacia del tratamiento con BB, en comparación con placebo, control o atención médica estándar. La duración del seguimiento debía ser de al menos 6 meses. Los artículos, publicados hasta 19 de mayo de 2023, se identificaron mediante búsquedas en Embase y Medline. Se tuvieron en cuenta los objetivos del estudio, el diseño, las características del ensayo, los criterios de elegibilidad, las intervenciones, los comparadores, las características de los pacientes, los criterios de valoración, los resultados, las limitaciones y las conclusiones. Los criterios principales de valoración fueron la mortalidad cardiovascular y por cualquier causa, la necesidad de nuevas internaciones por causas cardiovasculares u otras causas y la combinación de estos dos criterios. Los criterios secundarios de valoración incluyeron la clase funcional de la New York Heart Association (NYHA), los niveles de péptidos natriuréticos y los parámetros ecocardiográficos de estructura cardíaca (diámetro de la aurícula izquierda) y de función diastólica y sistólica. La calidad metodológica de los estudio se determinó con el instrumento Risk Of Bias In Non-randomised Studies of Interventions (ROBINS-I) para estudios observacionales, y con la herramienta Cochrane Risk of Bias 2 (RoB2) revisada para los ensayos aleatorizados. Se aplicó modelo de efectos aleatorios debido a la heterogeneidad anticipada entre los estudios. Para cada criterio de valoración se calculó el odds ratio (OR) con intervalo de confianza del 95% (IC 95%). La heterogeneidad estadística se determinó con los estadísticos Q de Cochran e I². Los valores de I² superiores al 50% sugieren elevada heterogeneidad. Se incluyeron análisis de sensibilidad con la exclusión de cada estudio en un metanálisis. Cuando no fue posible calcular el OR, se estimaron los hazard ratios (HR) o los cocientes de riesgo (risk ratio [RR]). Se incluyeron análisis por subgrupos según la edad de los individuos (> o ≤ 75 años), el índice de masa corporal (IMC; > o ≤ 30 kg/m²) y la FEVI (> o ≤ 60%). El sesgo de publicación se inspeccionó visualmente mediante gráficos en embudo. Se aplicó un nivel de significación alfa < 0.05.

Resultados

Un total de 16 estudios fueron aptos para la síntesis cualitativa y la síntesis cuantitativa (un ensayo aleatorizado y 15 estudios observacionales). Los trabajos incluidos reclutaron pacientes entre 2001 y 2022; la mayoría se llevó a cabo en Europa (Francia, Alemania, España, Suecia, Reino Unido) y los Estados Unidos. En los estudios participaron 27 188 pacientes, de los cuales 17 232 (63.4%) fueron tratados con un BB y 9956 (36.6%) no recibieron dichos fármacos. Los ensayos incluyeron entre 40 y 14 434 pacientes. La edad promedio de los enfermos fue de 62 a 84 años y las mujeres representaron entre el 16% y el 78% de los participantes; el IMC promedio fue de 21 a 37 kg/m². Las comorbilidades incluyeron hipertensión arterial (entre 29% y 95%), diabetes (12% a 88%), fibrilación auricular (5% a 64%) y antecedente de infarto agudo de miocardio (10% a 60%). En un estudio solo se incluyeron pacientes hipertensos (100%). Al momento de la presentación, los pacientes generalmente eran sintomáticos (NYHA III, entre 16% y 44%), con niveles elevados de péptido natriurético e insuficiencia renal leve. La FEVI promedio fue de entre 55% y 69%; el diámetro de la aurícula izquierda fue de 35 a 41 mm, el diámetro de fin de diástole del ventrículo izquierdo fue de 40 a 48 mm y las velocidades E/A estuvieron entre 0.70 y 0.90.

Mortalidad

Diez estudios refirieron la mortalidad por cualquier causa, a los 6 meses, a los 3 años, o a los 5 años o más de seguimiento. El resultado combinado de 6 estudios mostró una reducción significativa de la mortalidad por cualquier causa del 19% (OR de 0.81; IC 95%: 0.65 a 0.99, p = 0.044), sin heterogeneidad significativa (I² = 38.1%, IC 95%: 0% a 75.4%), ni sesgo de publicación. Cuando se eliminaron los dos estudios con menor duración de seguimiento, la reducción de la mortalidad no fue significativa (OR de 0.77; IC 95%: 0.59 a 1.02, p = 0.068; I² = 54%, IC 95%: 0% a 84.8%).

Los resultados combinados a los 6 meses de seguimiento para los dos estudios que se eliminaron no mostraron diferencias en la mortalidad por cualquier causa entre los grupos (OR de 0.86; IC 95%: 0.56 a 1.32, p = 0.49; I² = 0%).

Necesidad de nuevas internaciones

Cinco estudios comunicaron las nuevas internaciones por IC, a los 6 meses, a los 2 años, o a los 5 o más años de seguimiento. Un trabajo informó la rehospitalización por IC como HR. El resultado combinado de 4 estudios no mostró una reducción significativa de este criterio de valoración (OR de 1.13; IC 95%: 0.91 a 1.41, p = 0.27; I² = 54.1%, IC 95%: 0% a 84.8%), con posible sesgo de publicación. Cuando se eliminó el estudio de seguimiento a 6 meses, tampoco hubo una reducción significativa en las rehospitalizaciones por IC (OR de 1.07; IC 95%: 0.89 a 1.29, p = 0.47; I² = 1%, IC 95%: 0% a 89.7%). Se obtuvieron resultados similares no significativos al eliminar o agrupar por separado los trabajos con el seguimiento más breve.

Mortalidad o rehospitalización por IC

Tres estudios informaron la combinación de mortalidad por cualquier causa o rehospitalización por IC, sin diferencias en los eventos combinados entre los grupos (OR de 1.01; IC 95%: 0.78 a 1.32, p = 0.92; I² = 63%, IC 95%: 0% a 89.4%), ni sesgo de publicación. La exclusión de los artículos con seguimiento más corto o más largo no afectó los resultados.

Análisis de sensibilidad y por subgrupos

Al incluir todos los estudios relevantes en la estimación de la mortalidad general, basada en el OR disponible de ensayos individuales o, cuando esto no fue posible, sobre la base del HR y el RR de mortalidad con su varianza, el resultado combinado fue concordante: el OR general de mortalidad agrupado fue de 0.75 (IC 95%: 0.62 a 0.88). Cuando se utilizó el logaritmo natural de los OR, HR y RR combinados, el resultado combinado fue -0.34 (IC 95%: -0.48 a -0.19), lo cual indica que el OR de mortalidad se encuentra entre 0 y 1, también en concordancia con el OR para la mortalidad. El beneficio del uso de BB solo se demostró en pacientes mayores de 75 años, con reducción de la mortalidad del 21% (OR de 0.79; IC 95%: 0.66 a 0.93, p = 0.007), sin heterogeneidad significativa (I² = 26%, IC 95%: 0% a 92.3%).

El sesgo se consideró moderado para la mortalidad por cualquier causa, la mortalidad por causas cardiovasculares y las nuevas internaciones por IC. El sesgo se debió principalmente a diversos factores de confusión.

Conclusión

Si bien los BB se consideran agentes esenciales para el tratamiento de la ICFE reducida, es posible que los resultados de los estudios no sean aplicables a los pacientes con ICFEp. Los resultados de esta revisión sistemática con metanálisis de 16 ensayos con más de 27 mil pacientes sugieren que los BB se asocian con una reducción significativa de la mortalidad por cualquier causa del 19%. Sin embargo, el tratamiento no afectó la necesidad de nuevas internaciones por IC ni la combinación de ambos criterios de valoración. Se necesitan investigaciones aleatorizadas a gran escala para establecer conclusiones definitivas al respecto.