Introducción

El cáncer de endometrio es una de las pocas afecciones malignas cuya incidencia y mortalidad están aumentando en la actualidad. Para 2040, se prevé que sea el tercer cáncer más prevalente y la cuarta causa de muerte por cáncer en las mujeres. A diferencia de otros tumores sólidos, la supervivencia de las mujeres con cáncer uterino no ha mejorado durante las últimas 4 décadas. La quimioterapia estándar de primera línea para el cáncer de endometrio es paclitaxel más carboplatino. La combinación de pembrolizumab y quimioterapia citotóxica ha dado lugar a mejoras clínicamente significativas en la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia general en pacientes con diversos tumores sólidos. No obstante, no está claro el efecto de este enfoque en el cáncer de endometrio. 

Este estudio evaluó la eficacia y seguridad de la adición de pembrolizumab a la quimioterapia estándar con paclitaxel más carboplatino en pacientes con cáncer de endometrio avanzado o recidivante. 

Métodos 

En este ensayo en fase III, multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, se asignó a pacientes con cáncer de endometrio recidivante, estadio IVB, estadio III o IVA, en una proporción de 1:1, para recibir pembrolizumab o placebo junto con quimioterapia con paclitaxel más carboplatino. La administración de pembrolizumab o placebo se planificó en 6 ciclos cada 3 semanas, seguidos de hasta 14 ciclos de mantenimiento cada 6 semanas. Los pacientes se estratificaron en dos cohortes según si tenían enfermedad con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (MMR, por su sigla en inglés) o con competencia en la MMR. Se permitió la quimioterapia adyuvante previa si el intervalo sin tratamiento era de al menos 12 meses. El criterio principal de valoración fue la SLP. Los análisis intermedios estaban programados para activarse después de la aparición de al menos 84 eventos de muerte o progresión en la cohorte de deficiencia en la MMR, y al menos 196 eventos en la cohorte de competencia de la MMR. Los criterios de valoración secundarios incluyeron la seguridad, la supervivencia general y la calidad de vida relacionada con la salud. Todos los resultados se examinaron por separado según el estado de la MMR. Los análisis se realizaron por intención de tratamiento. 

Resultados 

El ensayo se llevó a cabo en 395 centros de cuatro países (Estados Unidos, Canadá, Japón y Corea del Sur). Desde julio de 2019 hasta diciembre de 2022 se inscribieron un total de 816 pacientes, con 225 en la cohorte de deficiencia en la MMR y 591 en la cohorte de competencia en la MMR. La mayoría de las características demográficas, junto con los factores clínicos y patológicos, estaban bien equilibrados entre los grupos. Alrededor del 6% de las pacientes de la cohorte de deficiencia en la MMR habían recibido quimioterapia adyuvante antes de la inscripción, en comparación con el 25.3% de aquellas de la cohorte de competencia en la MMR. La radioterapia se administró a aproximadamente el 43% de las mujeres de la cohorte de deficiencia en la MMR y al 39.6% de las de la cohorte de competencia en la MMR. La mediana de seguimiento fue de 12 meses en la cohorte de deficiencia en la MMR y de 7.9 meses en la cohorte de competencia en la MMR. Los tiempos de seguimiento fueron similares según el grupo aleatorizado en cada cohorte. En el análisis a 12 meses, los cálculos de Kaplan-Meier de la SLP en la cohorte de deficiencia en la MMR fueron de 74% en el grupo de pembrolizumab y de 38% en el grupo placebo (hazard ratio [HR] para progresión o muerte: 0.30; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.19 a 0.48; p < 0.001), lo que representa una diferencia del 70% en el riesgo relativo. Del mismo modo, en la cohorte de competencia en la MMR, la mediana de SLP fue de 13.1 meses con pembrolizumab y de 8.7 meses con placebo (HR: 0.54; IC 95%: 0.41 a 0.71; p < 0.001), una reducción del 46% en el riesgo de progresión o muerte. Los efectos adversos fueron los esperados para la combinación de pembrolizumab y quimioterapia. En la cohorte de deficiencia en la MMR, los eventos adversos de cualquier causa (independientemente de la atribución del médico tratante) ocurrieron en el 98.2% de las pacientes del grupo de pembrolizumab y en el 99.1% de aquellas del grupo placebo. En la cohorte de competencia en la MMR, estas frecuencias fueron del 93.5% y del 93.4%, respectivamente. 

Conclusiones 

En pacientes con cáncer de endometrio avanzado o recidivante, el agregado de pembrolizumab a la quimioterapia estándar prolonga de forma significativa la SLP respecto de la quimioterapia sola, independientemente del estado de la MMR o de los hallazgos histológicos. La adición de pembrolizumab no pareció aumentar la frecuencia de los efectos adversos que se relacionan con la quimioterapia combinada. Además, la incidencia de eventos adversos inmunomediados no fue mayor que la observada en estudios previos de pembrolizumab en monoterapia en pacientes con cáncer de endometrio.